Авторы: S. Greisenegger, Н.С. Segal, A.I. Burgess, D.L. Poole, Z. Mehta, P.M. Rothwell

 

Резюме

Предпосылки и цель исследования. Преждевременная смерть после транзиторной ишемической атаки или инсульта чаще обусловлена заболеванием сердца или онкологическим заболеванием, чем инсультом. Ранее проведенные исследования показали, что биомаркеры, присутствующие в крови человека, не являются значимыми предикторами развития нефатального инсульта, но, возможно, прогнозируют смерть от различных причин. Эту ассоциацию можно объяснить потенциально излечимыми скрытыми заболеваниями сердца или злокачественными новообразованиями. В связи с этим цель настоящего исследования заключалась в изучении ассоциации панели биомаркеров со смертью от различных причин, особенно смерти от заболеваний сердца или онкологических заболеваний, несмотря на отсутствие ассоциаций с риском развития нефатальных сосудистых событий.

Методы. Определили содержание 15 биомаркеров у 929 пациентов из популяционного исследования (Oxford Vascular Study), включение которых в исследование проводили с 2002 г. и период наблюдения продолжался до 2013 г. Ассоциации определяли с помощью регрессионной модели Кокса. Дискриминацию модели оценивали с помощью с-статистики и интегрированного улучшения дискриминации.

Результаты. За 5560 пациенто-лет наблюдений ни один из биомаркеров не был предиктором риска развития нефатального сосудистого события. Тем не менее растворимый рецептор-1 фактора некроза опухоли α, фактор фон Виллебранда, сердечный белок, связывающий жирные кислоты и N-терминальный натрийуретический пептид про-В-типа были независимыми предикторами смерти от всех причин (п=361; скорректированное отношение рисков на 1 СО, 95% доверительный интервал: сердечный белок, связывающий жирные кислоты: 1,31, 1,12-1,56; р=0,002; N-терминальный натрийуретический пептид про-В-типа: 1,34,1,11-1,62; р=0,002; растворимый рецептор-1 фактора некроза опухоли а: 1,45,1,26-1,66; р=0,02; фактор фон Виллебранда: 1,19, 1,04-1,36; р=0,01). Независимый вклад четырех биомаркеров в совокупности добавил прогностическую информацию и привел к улучшению дискриминации модели (интегрированное улучшение дискриминации=0,028, р=0,0001). N-терминальный натрийуретический пептид про-В-типа был значимым предиктором риска сосудистой смерти (скорректированное отношение рисков=1,80, 95% доверительный интервал, 1,34-2,41; р<0,0001), в то время как сердечный белок, связывающий жирные кислоты, был предиктором риска развития летального исхода от злокачественного заболевания (1,64,1,26-2,12; р=0,0002). Ассоциации были наиболее значимыми у пациентов без заболеваний сердца или рака в анамнезе.

Выводы. Некоторые биомаркеры были предикторами смерти от различной причины после транзиторной ишемической атаки и малого инсульта. Определение N-терминального натрийуретического пептида про-В-типа и сердечного белка, связывающего жирные кислоты, позволит улучшить отбор пациентов для дополнительного скрининга на предмет выявления бессимптомного заболевания сердца или рака соответственно. Тем не менее, полученные результаты требуют проверки в будущих исследованиях.

Ключевые слова: Биологические маркеры (biological markers), транзиторная ишемическая атака (transient ischemic attack), смертность (mortality), инсульт (stroke).

 

Актуальность темы

Профилактике развития повторного инсульта после транзиторной ишемической атаки (ТИА) или ишемического инсульта, как правило, уделяют основное внимание в исследованиях и при лечении. Тем не менее, преждевременная смерть после ТИА или инсульта чаще всего обусловлена заболеваниями сердца или онкологическими заболеваниями, а не инсультом [1 – 3]. Действительно, и бессимптомные заболевания сердца [4, 5], и бессимптомные онкологические заболевания [6, 7] также часто причинно связаны со случаями развития ТИА и инсульта. В настоящее время нет рекомендаций по проведению полного диагностического обследования на предмет выявления бессимптомного заболевания сердца или онкологических заболеваний у всех пациентов с ТИА или инсультом. Тем не менее, ранняя диагностика позволяет назначить эффективное лечение или даже вылечить больного.

В ранее проведенных исследованиях содержались данные о прогностической ценности различных биомаркеров, связанных с различными патофизиологическими механизмами развития заболеваний, такими как воспаление, заболевание сердца или артериальный тромбоз, в отношении развития сердечно-сосудистых событий и летального исхода у лиц с и без ранее существующего сердечно-сосудистого заболевания [8 – 11]. Однако результаты исследований по изучению значимости биомаркеров в отношении развития повторного сосудистого события или смерти после ТИА и инсульта были противоречивыми [12—14]. В целом прогностическая ценность большинства биомаркеров, по всей видимости, больше в отношении развития фатальных сердечно-сосудистых событий и смерти от различных причин, чем нефатальных сосудистых событий [12, 15 – 18].

Эти выводы в некоторой степени свидетельствуют о том, что некоторые биомаркеры могут быть ассоциированы с серьезными фоновыми заболеваниями, а не непосредственно с повторными сосудистыми событиями. Содержание большинства биомаркеров увеличивается с возрастом [19 – 21], и повышение уровня провоспалительных медиаторов, таких как интерлейкин-6 (ИЛ-6) или фактор некроза опухоли α (ФНО-α) было отмечено при многих заболеваниях, связанных со старением, таких как атеросклероз и онкологические заболевания [22]. Однако в предыдущих исследованиях биомаркеров при ТИА и инсульте не приводили данных о наличии ассоциации биомаркеров со смертностью от различных причин [12, 23].

В связи с этим цель настоящего исследования заключалась в проверке в проспективной популяционной выборке пациентов с ТИА или малым ишемическим инсультом ассоциации панели биомаркеров, связанных с воспалением, тромбозом, дисфункцией или повреждением сердца и нейронов, со смертностью от различных причин, особенно смерти от сердечных заболеваний и смерти от онкологических заболеваний, несмотря на отсутствие ассоциаций с риском развития нефатальных сосудистых событий.

 

Материалы и методы

Пациенты.

Методы проведения исследования Oxford Vascular Study (OXVASC) были описаны ранее [24]. Исследование OXVASC является продолжающимся популяционным исследованием заболеваемости и исходов цереброваскулярных, сердечно-сосудистых и периферических сосудистых событий. Популяцию исследования составляют 92 728 лиц различного возраста, зарегистрированные у 100 семейных врачей в 9 офисах общей врачебной практики в Оксфордшире, Великобритания. Критерием ТИА, в соответствии с определением Всемирной организации здравоохранения [25], было острое очаговое нарушение неврологических функций или одностороннее нарушение зрения с продолжительностью симптомов <24 часов, предположительно в результате недостаточного кровоснабжения головного мозга или сетчатки глаза в результате артериального тромбоза, низкой скорости кровотока или эмболии, связанной с патологией артерий, сердца или гематологическими заболеваниями. Критерием малого инсульта была оценка по шкале тяжести инсульта Национальных институтов здравоохранения ≤ 3 баллов. Подробное описание процесса верификации случаев и ведения наблюдения представлено в разделе «Методы» в дополнительных данных on-line. Методология исследования Oxford Vascular Study была одобрена Оксфордширским Комитетом по этике исследований. Все пациенты дали информированное согласие.

Классификацию летальных исходов проводили путем изучения историй болезни и свидетельств смерти в офисах общей врачебной практики, участвующих в исследовании, при ослеплении относительно данных о содержании биомаркеров. Из центральных реестров получили списки специфических кодов летальных исходов по МКБ-10 (Международной классификации болезней 10-го пересмотра). Причины развития летального исхода классифицировали как смерть от сосудистых причин и смерть от несосудистых причин. Смерть от сосудистых причин подразделили на смерть, связанную с инсультом, заболеваниями сердца и другими заболеваниями. Смерть от несосудистых причин стратифицировали на смерть, связанную с онкологическим заболеванием, смерть, связанную с поражением других систем (дыхательной, пищеварительной системы, развитием инфекции, метаболических нарушений), и смерть по различным причинам, включая нейродегенеративные заболевания, падения, старость и несчастные случаи. Подробная информация об определениях, использованных для классификации летальных исходов, приведена в таблице I в дополнительных данных on-line.

Взятие и анализ проб крови.

Мы проанализировали панель биомаркеров, связанных с воспалением (например, ИЛ-6, С-реактивный белок [СРБ], липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов [NGAL], растворимый рецептор-1 ФНО-α [sTNFR-1]), тромбозом (тромбомодулин, фибриноген, Р-селектин, D-димер, антиген к фактору фон Виллебранда, пептид-Z), атерогенезом (антифосфорилхолин), функцией сердца (N-терминальный натрийуретический пептид про-B-типаN [nt-proBNР]), дисфункцией/повреждением сердца или нейронов (нейрон-специфическая энолаза, сердечный белок, связывающий жирные кислоты [HFABP]) и регенерацией нейронов (нейротрофический фактор головного мозга). Взятие проб проводили как можно скорее после развития события при госпитализации пациента или при его амбулаторном посещении клиники неотложной терапии ТИА и инсульта, участвующей в исследовании OXVASC. В последовательной серии 80 пациентов содержание биомаркеров также определяли во время повторного обследования через 1 год. Подробное описание методов определения содержания маркеров представлено в разделе «Методы» в дополнительных данных on-line.

Коэффициенты дисперсии внутри и между анализами для каждого метода определения уровня биомаркеров приведены в таблице II в дополнительных данных on-line. Все анализы проводили при ослеплении относительно статуса исследования.

Статистический анализ.

Непрерывные данные представлены в виде среднего значения (СО) или медианы (межквартильный размах) в соответствующих случаях, а категориальные переменные – в виде п (%). Для анализа категориальных переменных использовали критерий хи-квадрат или точный критерий Фишера, для анализа непрерывных переменных использовали критерий Манна-Уитни, в случае необходимости. Корреляции биомаркеров или биомаркеров и возраста рассчитывали по коэффициенту ранговой корреляции Спирмена. Для анализа выживаемости применяли модели пропорциональных рисков Кокса. Дискриминацию модели определили с помощью с-статистики путем вычисления площади под рабочей характеристической кривой и интегрированного индекса дискриминации [26, 27]. Калибровку модели проверили с помощьютеста Хосмера-Лемешоу с 10 группами риска.Все расчетывыполняли с использованием программыSPSS 20.0 (SPSSInc, Чикаго, Иллинойс). Подробное описаниестатистических методов представлено в разделе«Методы» вдополнительных данных on-line.

 

Результаты

В период с 2002 по 2007 г. для участия в исследовании были отобраны 929 пациенток с ТИА (n=436) или малым инсультом (n=493), наблюдение ш которыми вели до 2013 г. Медиана возраста при включении в исследование составила 74 года (64-83), 469 (51%) пациентов были женского иола (таблица 1).

 

 

Медиана срока от момента развития события до взятия крови составила 5 дней (межквартильный размах [МКР] от 2 до 12). За период 5560 пациенто-лет наблюдений (медиана= 6,4 года; МКР от 3,6 до 8,4), зарегистрировали развитие 200 повторных событий (148 ишемических инсультов и 52 инфаркта миокарда), при этом 31 пациент скончался в течение 30 дней после повторного события (20 инсультов и 11 инфарктов миокарда). В целом за период наблюдения скончался 361 (39%) пациент: 151 (42%) по сосудистой причине, 184 — по несосудистой причине и 26 — по неопределенной причине.

Уровни биомаркеров приведены в таблице 2.

 

 

Образцы крови анализировали с помощью системы для проведения нескольких иммунологических исследований и с использованием специфических тестов для тромботических маркеров (за исключением тромбомодулина, который был включен в систему для проведения нескольких иммунологических исследований), nt-proBNP и антител к антифосфорилхолину. Для анализа двух панелей системы для проведения нескольких иммунологических исследований у 55 пациентов был недостаточный объем пробы или их результаты были утеряны из-за сбоя в проведении анализов. Содержание nt-proBNP определили у 886 пациентов после исключения 43 пациентов с недостаточным объемом пробы. Содержание тромботических маркеров (за исключением тромбомодулина) измерили у 735 лиц после дальнейшего исключения пациентов с недостаточным объемом пробы или принимавших антикоагулянтные препараты. Пациенты, у которых не удалось определить уровни биомаркеров, не отличались по возрасту, полу и тяжести инсульта от пациентов с установленными уровнями биомаркеров.

Корреляции между исходными уровнями биомаркеров представлены в таблице III в дополнительных данных on-line. Следует отметить хорошую перекрестную корреляцию в подмножестве маркеров воспаления. Кроме того, фибриноген, фактор фон Виллебранда и D-димер умеренно, но статистически значимо коррелировали между собой и с воспалительными биомаркерами. HFABP четко коррелировал с sTNFR-1 (r=0,49) и в меньшей степени с другими маркерами воспаления и nt-proBNP. Антифосфорилхолин не коррелировал ни с одним из биомаркеров. Отметили статистически достоверную корреляцию между исходным содержанием всех биомаркеров и их содержанием через 1 год, за исключением ИЛ6, NGAL, нейрон-специфической энолазы, нейротрофического фактора головного мозга и Р-селектина (таблица IV в дополнительных данных on-line). После исключения Р-селектина, нейротрофического фактора головного мозга и нейронспецифической энолазы все биомаркеры положительно коррелировали с возрастом, при этом наиболее сильную корреляцию отметили для HFABP (r=0,48, таблица IV в дополнительных данных on-line).

Ни один из изученных биомаркеров не был предиктором развития повторного нефатального ишемического инсульта или инфаркта миокарда (таблица V в дополнительных данных on-line). Кроме того, не было доказательств значимой прогностической ценности биомаркеров в отношении развития событий в течение первого года после зачисления в исследование (данные не приведены).

За исключением нейротрофического фактора головного мозга, выявили значимое различие в содержании всех биомаркеров между выжившими и умершими пациентами (таблица 2). Результаты были сходными в однофакторном анализе ассоциаций смерти от различных причин в модели Кокса в качестве непрерывной переменной или в качестве переменной, разделенной на тертили (таблица 3; таблица VI в дополнительных данных on-line соответственно).

 

 

После внесения всех поправок на демографические факторы (возраст, пол), использование различных препаратов (антиагреганты, гипотензивные препараты, статины) и факторы риска (артериальная гипертензия, сахарный диабет, фибрилляция предсердий, курение, инсульт, инфаркт миокарда и заболевание периферических артерий в анамнезе, гиперлипидемия), sTNFR-1, NGAL, СРБ, ИЛ-6, фактор фон Виллебранда, nt-proBNP и HFABP оставались предикторами смерти от различной причины (Модель 3 в таблице 3 и таблице VI в дополнительных данных on-line соответственно). Самые значимые ассоциации обнаружили для sTNFR-1 (увеличение на CO-Ln- единицы: отношение рисков [ОР]=1,45,95% доверительный интервал [ДИ]: 1,26-1,66; p<0,0001; верхняя по сравнению с нижней тертилью: ОР=2,25, 95% ДИ от 1,65 до 3,06; p<0,0001), nt-proBNP (увеличение на 1 CO-Ln-единицы: ОР=1,44, 95% ДИ от 1,21 до 1,72; p=0,0005; верхняя по сравнению с нижней тертилью: ОР=1,85, 95% ДИ от 1,35 до 2,53; p<0,0001) и HFABP (увеличение на 1 CO-Ln-единицы: ОР=1,37, 95% ДИ от 1,19 до 1,57; p=0,0002; верхняя по сравнению с нижней тертилью: ОР=1,33, 95% ДИ от 0,96 до 1,84; p=0,004). Из биомаркеров гемостаза только фактор фон Виллебранда оставался предиктором смерти от различной причины (увеличение на 1 СО: ОР= 1,26, 95% ДИ от 1,12 до 1,42; p=0,002; верхняя по сравнению с нижней тертилью: ОР=1,47, 95% ДИ от 1,08 до 1,99; p=0,487). При проведении анализа чувствительности с включением всех значимых биомаркеров из Модели 3в модель Кокса, стратифицированную на 10-летние возрастные группы, получили аналогичные результаты (таблица VII в дополнительных данных on-line). При проведении дополнительного анализа значимых биомаркеров из Модели 3 с использованием отдельной модели с включением возраста, пола и Индекса коморбидности Чарльсона (Charlson Comorbidity Index – CCI) в качестве валидизированного показателя коморбидности в контексте смертности от инсульта такжепродемонстрировали аналогичные результаты (таблицаVIII в дополнительных данных on-line). Среди биомаркеров-предикторов смерти от всех причин обнаружили незначительнуюассоциацию sTNFR-1 слетальностьюв течение 30дней (отношение шансов [ОШ]-1,75, 95% ДИ от 0,98 до 3,12;p=0,06) и90 дней (ОШ 1,93, 95% ДИ от 1,09 до 3.41; p=0,023) после повторного событии (таблица IX и дополнительных данных on-line).

Многофакторные ассоциации биомаркеров с различными рисками сосудистой и несосудистой смерти приведены в таблице X в дополнительных данных on-line После внесении всех поправок на демографические данные и факторы риска, sTNFR-1, NGAL, фактор фон Виллебранда, HFABPи nt-proBNP были предикторами сосудистой смерти; самые значимые ассоциации обнаружили для nt-proBNP (скорректированный ОР на 1 СО=1,80, 95% ДИ от 1,34 до 2,41; p<0,0001). За исключением HFABP все эти биомаркеры были ассоциированы с известным исходным наличием заболевания сердца (таблица XI в дополнительных данных on-line). Хотя при изучении ассоциации биомаркеров уже вносили поправки на известные сосудистые факторы риска, мы повторили анализ после исключения пациентов с известным заболеванием сердца для уменьшения остаточного смешивания. При этом обнаружили, что все биомаркеры, кроме HFABP, оставались в значительной степени ассоциированными с сосудистой смертью (таблица X в дополнительных данных on-line). Nt-proBNP, HFABP, sTNFR-1 и фактор фон Виллебранда сохранили свою прогностическую значимость в отношении сердечной смерти, в то время как nt-proBNP был значимым предиктором смерти от инсульта. ИЛ-6, СРБ, NGAL, sTNFR-1 и HFABP были предикторами несосудистой смерти; наиболее значимую ассоциацию обнаружили для HFABP (скорректированный ОР=1,50, 95% ДИ от 1,22 до 1,83; p<0,0001) и sTNFR-1 (ОР=1,47, 95% ДИ от 1,21 до 1,78; p<0,0001). HFABP (ОР=1,61, 95% ДИ от 1,23 до 2,10; p=0,0005) и sTNFR-1 (ОР=1,41, 95% ДИ от 1,07 до 1,87; p=0,014) также были предикторами смерти от онкологических заболеваний. Для HFABP и смерти от онкологического заболевания исключение пациентов с известным онкологическим заболеванием в начале исследования повысило прогностическую значимость (ОР=2,00, 95% ДИ от 1,45 до 2,78; p<0,0001).

Воспалительные биомаркеры с наибольшим отношением рисков (STNFR-1) наряду с другими значимыми биомаркерами в Модели 3 (т.е., фактор фон Виллебранда [тромботический], HFABP [повреждение сердца и нейронов], nt-proBNP [дисфункция сердца]) были выбраны для объединенной модели, включающей все ковариаты, использованные в Модели 3. Все 4 биомаркера давали независимую прогностическую информацию в отношении смертности от всех причин (скорректированное ОР и 95% ДИ: sTNFR-1: 1,21, 1,03-1,42; p=0,023; HFABP: 1,31, 1,12-1,56; р=0,002; фактор фон Виллебранда: 1,19, 1,04-1,36; />=0,014; nt-proBNP: 1,34, 1,11 — 1,62; p=0,002). В пошаговой модели получили аналогичные результаты (данные не представлены). При анализе риска развития летального исхода через 2, 3 и 5 лет наблюдения, стратифицированного по возрасту, sTNFR-1, фактор фон Виллебранда, HFABP и nt-proBNP были предикторами смерти от всех причин в каждой временной точке и предположение о пропорциональных рисках было действительным в отношении каждого биомаркера (таблица 4).

 

 

Для nt-proBNP прогностическая значимость была максимальной в пожилом возрасте. Очевидно, что снижение прогностической ценности sTNFR-1, фактора фон Виллебранда и HFABP в пожилой возрастной группе оказалось артефактом из-за небольшого числа выживших с высоким содержанием этих маркеров.

Независимое влияние 4-х биомаркеров в совокупности позволило получить больше прогностической информации, чем известные клинические факторы риска, используемые в Модели 3 (клинические факторы риска: хи-квадрат=43; p=0,002; 4 биомаркера: хи-квадрат=55; p<0,0001; таблица XII в дополнительных данных on-line). Результаты были аналогичны и качественно не отличались в модели с использованием CCI вместо сосудистых факторов риска из Модели 3 (CCI: хи-квадрат=37; p=0,0001, 4 биомаркера: хи- квадрат=80; p<0,0001) или в модели с включением всех факторов риска (т.е., с добавлением факторов риска, не включенных в CCI, в модель, содержащую CCI; данные не показаны).

Для анализа дискриминации, мы рассчитали площадь под рабочей характеристической кривой для возраста, CCI и 4-х выбранных биомаркеров (nt-proBNP, НFABP, sTNFR-1 и фактор фон Виллебранда) отдельно и в сочетании (таблица XIII в дополнительных данных on-line). Добавление четырех биомаркеров привело к значительному улучшению дискриминации модели (модель, содержащая возраст и CCI плюс 4 биомаркера: площадь под рабочей характеристической кривой 0,844 по сравнению с 0,824 без биомаркеров; интегрированный индекс дискриминации=0,028; p=0,0001). При калибровке модели не выявили значительного отклонения между прогнозируемыми и наблюдаемыми рисками (p=0,82).

 

Обсуждение

В проведенном популяционном когортном исследовании мы показали, что высокое содержание биомаркеров, связанных с воспалением (sTNFR-1, ИЛ6, СРБ, NGAL), дисфункцией сердца (nt-proBNP), повреждением сердца и нейронов (HFABP), и тромбозом (фактор фон Виллебранда) было предиктором развития летального исхода у пациентов с ТИА или малым ишемическим инсультом независимо от известных факторов риска. В соответствии с результатами предыдущих исследований, биомаркеры были предикторами фатального сосудистого события и смерти от всех причин, но не нефатальных событий [12, 14 - 18]. Преимущество настоящего исследования заключается в том, что мы исключили пациентов с тяжелыми инсультами, в связи с чем снизили вероятность обратной причинно-следственной связи со смертностью. В многофакторной модели, включающей биомаркеры с высокой прогностической ценностью из различных патофизиологических групп (sTNFR-1, фактор фон Виллебранда, nt-proBNP и HFABP), все 4 биомаркера предоставляли независимую прогностическую информацию. В совокупности прогностическая значимость этих биомаркеров была больше, чем известных клинических факторов риска, подчеркивая потенциал использования панели биомаркеров, отражающих различные патофизиологические механизмы. Важно отметить, что сочетание nt-proBNP, HFABP,sTNFR-1 и фактора фон Виллебранда улучшало дискриминацию риска между выжившими и скончавшимися пациентами. Тем не менее эти результаты необходимо подтвердить в будущих исследованиях, поскольку они не позволяют получить информацию о клинической значимости биомаркеров в отношении прогнозирования развития летального исхода у пациентов с ТИА или малым инсультом на современном этапе [27]. В связи с этим в настоящее исследование не включили чистый реклассификационный анализ.

Ранее проведенные исследования по изучению прогностической ценности натрийуретических пептидов BNP и nt-proBNP после инсульта или ТИА были ограничены небольшим размером выборки, малой продолжительностью периода наблюдения и включением пациентов с тяжелыми инсультами [23]. В нашем исследовании прогностическая значимость nt-proBNP после ТИА или малого инсульта четко вытекала их прогнозирования сосудистой смерти. Прогностическая ценность увеличилась после исключения пациентов с заболеванием сердца в анамнезе, свидетельствуя о том, что nt-proBNP может быть полезным маркером для прицельного, более тщательного обследования сердца после ТИА/малого инсульта. Тот факт, что прогностическая ценность nt-proBNP была максимальной у пожилых пациентов, соответствует данным, полученным в исследованиях у пациентов с инфарктом миокарда [21]. Повышение содержания nt-proBNP с возрастом происходит у здоровых людей [28] и, возможно, отражает высокую распространенность субклинической патологии сердца или нарушения функции почек [29]. В нашей выборке число пациентов с тяжелой почечной недостаточностью было небольшим (1%).

HFABP является маркером ишемии миокарда и может служить в качестве потенциального маркера ишемического повреждения при инсульте [30]. Высокое содержание HFABP было ассоциировано с высоким уровнем смертности после острого коронарного синдрома [31] и в подостром периоде инфаркта миокарда [32]. Интересно, что HFABP также может играть роль в канцерогенезе [33, 34], и экспрессия HFABP была ассоциирована с агрессивностью опухоли и развитием метастазов [35]. В нашем исследовании ассоциация НFABP со смертью от рака в основном сводилась к прогностической ценности HFABP в отношении смерти от всех причин, и прогностическая значимость увеличилась после исключения пациентов с известным онкологическим заболеванием. HFABP может иметь значение для выявлении бессимптомного рака у пациентов с ТИА/малым инсультом. Тем не менее эти данные требуют репликации.

В нашем исследовании прогностическая ценность воспалительных биомаркеров была одинаковой в отношении сосудистой и несосудистой смерти. Среди воспалительных маркеров только sTNFR-1 обладал значимой прогностической ценностью и был единственным маркером, ассоциированным с летальным исходом после повторных сосудистых событий. Уровни sTNFR-1 положительно коррелировали с возрастом, но ассоциация высокого содержания sTNFR-1 со смертью была обнаружена во всех возрастных группах. Активация ФНО-α — с которым четко коррелирует sTNFR-1 из-за длительного периода полураспада в плазме [36] — был ранее ассоциирован с феноменом «старения» иммунной системы [22, 37]. Ассоциация sTNFR-1 и других воспалительных биомаркеров с ранней смертью в нашем исследовании может отражать связь с биологическим возрастом.

Одной из наиболее сильных сторон нашего исследования является высокая частота использования статинов (84%), антиагрегантов или пероральных антикоагулянтов (97%) и строгий контроль артериального давления (83%) [38], в связи с чем смешивание, связанное с вариациями в контроле факторов риска, было ограничено.

Тем не менее следует отметить ряд ограничений. Во-первых, у большинства пациентов определение содержания биомаркеров выполняли однократно после учетного события. Контроль содержания биомаркеров в динамике позволил бы определить связь между стойкой повышенной концентрацией биомаркеров и высоким риском развития летального исхода. Тем не менее была хорошая корреляция между исходными показателями и показателями через 1 год наблюдений в отношении основных прогностических маркеров (sTNFR-1, фактор Виллебранда, HFABP и nt-proBNP). Во-вторых, нам не удалось определить содержания всех биомаркеров во всей выборке пациентов. В-третьих, даже если размер выборки и число летальных исходов в нашем исследовании были достаточными, мы могли вносить поправки только на ограниченное количество других предикторов летального исхода, и вполне вероятно, что мы не учли некоторых других вмешивающихся факторов. Тем не менее основным предметом нашего изучения была предиктивная ценность этих биомаркеров, а не какая-либо причинно-следственная связь со смертью. В-четвертых, полученные результаты могут быть неспецифичны в отношении ТИА и малого инсульта, и вполне возможно, что некоторые биомаркеры могут быть предикторами летального исхода в других клинических ситуациях. Наконец, несмотря на наличие некоторых эффектов, связанных с отдельными вариантами инсульта (прогностическая ценность nt-proBNP у пациентов с кардиоэмболическим патогенезом учетного события; данные не показаны), значение анализа каждого этиологического варианта ТИА и инсульта было ограничено, поскольку число конечных точек было слишком небольшим для полного внесения поправок в каждой группе.

 

Выводы

В исследовании высокие уровни sTNFR-1, ИЛ-6, СРВ, NGAL, фактора фон Виллебранда, nt-proBNP и HFABP были предикторами развития раннего летального исхода у пациентов с ТИА или малым инсультом независимо от установленных демографических факторов или клинических факторов риска. Nt-proBNP был значимым предиктором смерти от сосудистого заболевания, a HFABP — летального исхода от злокачественного заболевания, при этом прогностическая ценность была выше у пациентов без заболеваний сердца или злокачественных заболеваний в анамнезе. В случае подтверждения наших результатов в будущих исследованиях nt-proBNP и HFABP могут быть перспективными биомаркерами для отбора пациентов для скрининга заболеваний сердца или бессимптомного рака при ТИА/малом инсульте. Кроме того, у пациентов с ТИА или малым инсультом выявление подгрупп пациентов с высоким риском развития сердечной смерти может повлиять на дальнейшую тактику ведения пациентов.

 

Литература

1. de Jong G., van Raak L., Kessels F., Lodder J. Stroke subtype and mortality, a follow-up study in 998 patients with a first cerebral infarct. J Clin Epidemiol. 2003;56:262-268.

2. Clark T.G., Murphy M.F., Rothwell P.M. Long term risks of stroke, myocardial infarction, and vascular death in "low risk” patients with a non-recent transient ischaemic attack. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2003;74:577-580.

3. van Wijk I., Kappelle L.J., van Gijn J„ Koudstaal P.J., Franke C.L., Vermeulen M., et al; LiLAC study group. Long-term survival and vascular event risk after transient ischaemic attack or minor ischaemic stroke: a cohort study. Lancet. 2005;365:2098-2104. doi: 10.1016/S0140-6736(05)66734-7.

4. Wolf P.A., D'Agostino R.B., Belanger A.J., Kannel W.B. Probability of stroke: a risk profile from the Framingham Study. Stroke. 1991;22:312-318.

5. Hermann D.M., Gronewold J., Lehmann N., Moebus S., Jockel K.H., Bauer M., et al; Heinz Nixdorf Recall Study Investigative Group. Coronary artery calcification is an independent stroke predictor in the general population. Stroke. 2013;44:1008-1013. doi: 10.1161/STROKEAHA.111.678078.

6. Taccone F.S., Jeangette S.M., Blecic S.A. First-ever stroke as initial presentation of systemic cancer. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2008;17:169-174. doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2008.01.007.

7. Kwon H.M., Kang B.S., Yoon B.W. Stroke as the first manifestation of concealed cancer. J Neurol Sci. 2007;258:80-83. doi: 10.1016/j. jns.2007.02.035.

8. Zethelius B., Berglund L., Sundstrom J., Ingelsson E., Basu S., Larsson A., et al. Use of multiple biomarkers to improve the prediction of death from cardiovascular causes. N Engl J Med. 2008;358:2107-2116. doi:10.1056/NEJMoa0707064.

9. Blankenberg S., Zeller T., Saarela O., Havulinna A.S., Kee F., Tunstall- Pedoe H., et al; MORGAM Project. Contribution of 30 biomarkers to 10-year cardiovascular risk estimation in 2 population cohorts: the MONICA, risk, genetics, archiving, and monograph (MORGAM) biomarker project. Circulation. 2010;121:2388-2397. doi: 10.1161/ CIRCULATION AHA.109.901413.

10. Battistoni A., Rubattu S., Volpe M. Circulating biomarkers with preventive, diagnostic and prognostic implications in cardiovascular diseases. Int J Cardiol. 2012;157:160-168. doi: 10.1016/j. IJcard.2011.06.066.

11. Morange P.E., Bickel C., Nicaud V., Schnabel R., Rupprecht H.J., Peetz D., et al; AtheroGene Investigators. Haemostatic factors and the risk of cardiovascular death in patients with coronary artery disease: the AtheroGene study. ArteriosclerThromb Vase Biol. 2006:26:2793-2799. doi: 10.1161/01.ATV.0000249406.92992.0d.

12. WhiteleyW., Jackson С., Lewis S., Lowe G., Rumley A., Sandercock P., et al. Association of circulating inflammatory markers with recurrent vascular events after stroke: a prospective cohort study. Stroke. 2011;42:10-16. doi: 10.1161/STROKEAHA.110.588954.

13. WhiteleyW., Chong W.L., Sengupta A., Sandercock P. Blood markers for the prognosis of ischemic stroke: a systematic review. Stroke. 2009;40:e380-e389. doi: 10.1161/STROKEAHA.108.528752.

14. Segal H.C., Burgess A.I., Poole D.L., Mehta Z., Silver L.E., Rothwell P.M. Population-based study of blood biomarkers in prediction of subacute recurrent stroke. Stroke. 2014;45:2912-2917. doi: 10.1161/STROKEAHA.114.005592.

15. Wannamethee S.G., Whincup P.H., Shaper A.G., Rumley A., Lennon L.. Lowe G.D. Circulating inflammatory and hemostatic biomarkers are associated with risk of myocardial infarction and coronary death, but not angina pectoris, in older men. J Thromb Haemost. 2009;7:1605-1611. doi: 10.1111/j,1538-7836.2009.03574.x.

16. Sattar N.. Murray H.M., Welsh P.. Blauw G.J.. Buckley B.M., Cobbe S., et al; Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk (PROSPER) Study Group. Are markers of inflammation more strongly associated with risk for fatal than for nonfatal vascular events? PLoS Med. 2009;6:el000099. doi: 10.1371/journal.pmed.l000099.

17. Schnabel R.B., Yin X., Larson M.G., Yamamoto J.F., Fontes J.D., Kathiresan S., et al. Multiple inflammatory biomarkers in relation to cardiovascular events and mortality in the community. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2013;33:1728-1733. doi: 10.1161/ ATVBAHA. 112.301174.

18. Elkind M.S., Tai W., Coates K., Paik M.C., Sacco R.L. High-sensitivity C-reactive protein, lipoprotein-associated phospholipase A2, and outcome after ischemic stroke. Arch Intern Med. 2006:166:2073- 2080. doi:10.1001/archinte,166.19.2073.

19. Harris T.B., Ferrucci L.. Tracy R.P., Corti M.C., Wacholder S., Ettinger W.H. Jr, et al. Associations of elevated interleukin-6 and C-reactive protein levels with mortality in the elderly. Am J Med. 1999;106:506-512.

20. Smith A., Patterson C., Yarnell J., Rumley A., Ben-Shlomo Y„ Lowe G. Which hemostatic markers add to the predictive value of conventional risk factors for coronary heart disease and ischemic stroke? The Caerphilly Study. Circulation. 2005;112:3080-3087. doi: 10.1161/ CIRCULATIONAHA.105.557132.

21. Lorgis L., Zeller M., Dentan G., Sicard P., Buffet P„ L'Huillier I., et al; RICO Survey Working Group. Prognostic value of N-terminal pro-brain natriuretic peptide in elderly people with acute myocardial infarction: prospective observational study. BMJ. 2009;338:bl605.

22. Freund A., Orjalo A.V., Desprez P.Y., Campisi J. Inflammatory networks during cellular senescence: causes and consequences. Trends Mol Med. 2010;16:238-246. doi: 10.1016/j.molmed.2010.03.003.

23. Garcia-Berrocoso T., Giralt D., Bustamante A., Etgen T„ Jensen J.K., SharmaJ.C., et al. B-type natriuretic peptides and mortality after stroke: a systematic review and meta-analysis. Neurology. 2013;81:1976-1985. doi: 10.1212/01.wnl.0000436937.32410.32.

24. Rothwell P.M., Coull A.J., Giles M.F., Howard S.C., Silver L.E., Bull L.M., et al; Oxford Vascular Study. Change in stroke incidence, mortality, casefatality, severity, and risk factors in Oxfordshire, UK from 1981 to 2004 (Oxford Vascular Study). Lancet. 2004;363:1925-1933. doi: 10.1016/S0140-6736(04)16405-2.

25. Hatano S. Experience from a multicentre stroke register: a preliminary report. Bull World Health Organ. 1976;54:541-553.

26. Pencina M.J., D'Agostino R.B. Sr, D'Agostino R.B. Jr, Vasan R.S. Evaluating the added predictive ability of a new marker: from area under the ROC curve to reclassification and beyond. Stat Med. 2008:27:157-172, discussion 207. doi: 10.1002/sim.2929.

27. Hlatky M.A., Greenland P., Arnett D.K., Ballantyne C.M., Criqui M.H., Elkind M.S., et al; American Heart Association Expert Panel on Subclinical Atherosclerotic Diseases and Emerging Risk Factors and the Stroke Council. Criteria for evaluation of novel markers of cardiovascular risk: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation, 2009;119:2408-2416. doi: 10.1161/ CIRCULATIONAHA, 109.192278.

28. Wang T.J., Larson M.G., Levy D., Lelp E.P., Benjamin E.J., Wilson P.W., et al. Impact of age and sex on plasma natriuretic peptide levels in healthy adults. Am J Cardiol. 2002;90:254-258.

29. Daniels L.B.. Maisel A.S. Natriuretic peptides. J Am Coll Cardiol. 2007;50:2357-2368. doi: 10.1016/j.jacc.2007.09.021.

30. Pelsers M.M., Hermens W.T., Glatz J.F. Fatty acid-binding proteins as plasma markers of tissue injury. Clin Chim Acta. 2005:352:15- 35. doi:10.1016/j.cccn.2004.09.001.

31. Kilcullen N., Viswanathan K., Das R., Morrell C., Farrin A.. Barth J.H.. et al; EMMACE-2 Investigators. Heart-type fatty acid-binding protein predicts long-term mortality after acute coronary syndrome and identifies high-risk patients across the range of troponin values. J Am Coll Cardiol. 2007;50:2061-2067. doi: 10.1016/ j.jacc.2007.08.021.

32. Matsumoto S., Nakatani D., Sakata Y., Suna S., Shimizu M., Usami M., et al; Osaka Acute Coronary Insufficiency Study (OACIS) Group. Elevated serum heart-type fatty acid-binding protein in the convalescent stage predicts long-term outcome in patients surviving acute myocardial infarction. CircJ. 2013;77:1026-1032.

33. Tolle A., Suhail S., Jung M., Jung K., Stephan C. Fatty acid binding proteins (FABPs) in prostate, bladder and kidney cancer cell lines and the use of IL-FABP as survival predictor in patients with renal cell carcinoma. BMC Cancer. 2011:11:302. doi: 10.1186/1471- 2407-11-302.

34. Ohmachi T., Inoue H., Mimori K., Tanaka F., Sasaki A., Kanda T., et al. Fatty acid binding protein 6 is overexpressed in colorectal cancer. Clin Cancer Res. 2006;12:5090-5095. doi: 10.1158/1078- 0432.CCR-05-2045.

35. Hashimoto T., Kusakabe T., Sugino T., Fukuda T., Watanabe K., Sato Y., et al. Expression of heart-type fatty acid-binding protein in human gastric carcinoma and its association with tumor aggressiveness, metastasis and poor prognosis. Pathobiology. 2004;71:267-273. doi: 10.1159/000080061.

36. Valgimigli M., Ceconi C., Malagutti P. Tumor necrosis factor-alpha receptor 1 is a major predictor of mortality and new-onset heart failure in patients with acute myocardial infarction: the Cytokine-Activation and Long-Term Prognosis in Myocardial Infarction (C-ALPHA) study. Circulation. 2005;111:863-870.

37. McElhaney J.E., Effros R.B. Immunosenescence: what does it mean to health outcomes in older adults? Curr Opin Immunol. 2009;21:418-424. doi: 10.1016/j.coi.2009.05.023.

38. Rothwell P.M., Giles M.F., Chandratheva A., Marquardt L., Geraghty 0., Redgrave J.N., et al; Early use of Existing Preventive Strategies for Stroke (EXPRESS) study. Effect of urgent treatment of transient ischaemic attack and minor stroke on early recurrent stroke (EXPRESS study): a prospective population-based sequential comparison. Lancet. 2007;370:1432-1442. doi: 10.1016/S0140- 6736(07)61448-2.

 

 

Источник: журнал «Stroke», № 3 – 2015.