Электронный журнал "Архитектура здоровья"
Категория: Клинические исследования

Автор: М.В. Угрюмов

 

Актуальность проблемы

Десятки миллионов людей в мире страдают хроническими нейродегенеративными заболеваниями (НДЗ) – болезнью Паркинсона (БП), болезнью Альцгеймера (БА), Гентингтона и др. [1 - 15].

НДЗ быстро прогрессируют, что заканчивается инвалидизацией и летальным исходом. По данным ВОЗ, в 2009 г. БП и БА в мире страдало более 40 млн. человек, а к 2040 г. их число превысит 100 млн. В США 5,2 млн. человек страдают БА и 1,2 млн. – БП [16 - 18].

Быстрый рост числа больных объясняется в основном увеличением продолжительности жизни и загрязнением окружающей среды [19, 20].

 

 

Большинство НДЗ на определенном этапе развития сопровождается деменцией [21, 22]. По данным ВОЗ и Международной ассоциации обществ по БА (Alzheimer’s Disease International), общее число страдающих деменцией больных в мире в 2013 г. составило 44,5 млн., к 2030 г. оно возрастет до 75,5 млн., а к 2050 г. – до 135,5 млн. [23, 24]. В России число больных, страдающих деменцией, колеблется от 1,4 до 1,8 млн. [25].

Лечение и реабилитация больных ложатся тяжелым финансовым бременем на общество и государство. Так, в развитых странах на лечение и реабилитацию 1 больного в год расходуется до 38 тыс. долларов, а общие ежегодные затраты на больных, страдающих деменцией, только в США превышают 200 млрд. долларов [26]. Несмотря на огромные инвестиции в лечение НДЗ, продолжительность жизни больных после постановки диагноза в среднем не превышает 10 лет [23, 27].

Борьба с НДЗ включена в список глобальных проблем, стоящих перед человечеством в XXI веке, для их решения организованы финансируемые программы в США (в «Национальном институте Здоровья»), Евросоюзе и России (программа Президиума РАН «Фундаментальные науки – медицине»), а также созданы центры мозга – во Франции, США, Германии и других странах. Есть основания полагать, что бурное развитие трансляционной, персонализированной и профилактической медицины позволит в ближайшем будущем разработать новые технологии диагностики и лечения НДЗ, которые переведут их из разряда фатальных в излечиваемые.

 

Современные представления об этиологии и патогенезе нейродегенеративных заболеваний

Этиология НДЗ до сих пор неизвестна, хотя считается, что к факторам риска относятся мутации генов, кодирующих важные для функционирования нейрона белки. При этом могут изменяться их синтез, деградация и конформация, что приводит к образованию и накоплению растворимых фибриллярных комплексов, токсичных для нейронов [18, 28]. Так, мутации в генах α-синуклеина, паркина и убиквитина - карбоксил-терминальной гидролазы при определенных условиях могут приводить к развитию БП, а мутации в генах предшественника амилоидного пептида, пресенилинов 1 и 2, аполипопротеина Е и тау-белка – БА [18, 23, 29-31]. Важно, что подавляющее большинство НДЗ полигенно.

Патогенез НДЗ характеризуется рядом особенностей. Во-первых, они развиваются в течение многих лет на доклинической стадии – без проявления характерных симптомов [24, 32]. Во-вторых, характерные симптомы появляются при «пороговой» потере большей части специфических нейронов. Пока пороговые значения определены только для БП – первые моторные симптомы наблюдаются при потере 50-60% дофаминергических нейронов в черной субстанции (ЧС) и 70-80% дофаминергических нейронов в стриатуме [33]. В-третьих, нейродегенеративный процесс не ограничивается областями мозга, деградация которых приводит к специфическим клиническим последствиям, например нарушению двигательной функции при БП, памяти и социальной адаптации при БА. Так, при БП, наряду с нигростриарными дофаминергическими нейронами, участвующими в регуляции двигательной функции, возникает функциональная недостаточность и дофаминергических нейронов в других отделах мозга, в частности гипоталамусе – центре нейроэндокринной регуляции [34]. Дегенерации подвержены и нейроны, вырабатывающие другие нейротрансмиттеры, - норадренергические нейроны в голубом пятне ствола мозга и серотонинергические нейроны в ядре шва [35-39]. В последнее время показано [26, 40], что нейродегенеративный процесс распространяется в нервной системе прионоподобным способом – патологические белки при НДЗ секретируются одними нейронами и захватываются другими. В-четвертых, особенностью патогенеза НДЗ является то, что гибель нейронов начинается за пределами отделов мозга, ответственных за регуляцию функций, нарушение которых приводит к драматическим последствиям [41]. При этом обнаружен временной градиент распространения нейродегенеративного процесса. Так, при БП он начинается одновременно в ростральном и каудальном отделах мозга - соответственно обонятельных луковицах и дорсальном моторном ядре вагуса [42, 43]. Далее патологический процесс распространяется последовательно на переднее обонятельное ядро, латеральный промежуточный столб спинного мозга, голубое пятно, и только после этого погибают дофаминергические нейроны нигростриарной системы, ответственные за регуляцию двигательной функции. На этом гибель нейронов не прекращается – нейродегенеративный процесс продолжает распространяться на базальные отделы переднего мозга, неокортекс, особенно лимбическую и мультимодальную ассоциативную кору лобной и височной долей [39, 42, 44, 451. В-пятых, нейродегенеративный процесс не ограничивается мозгом, а захватывает и периферическую нервную систему. Так, при БП погибают нейроны, иннервирующие сердце, желудочно-кишечный тракт, слюнные железы, надпочечники и ряд других внутренних органов [19, 42, 43, 46-48]. И, в-шестых, неспецифичные клинические предвестники НДЗ появляются на доклинической стадии, т.е. до симптомов, характерных для данного НДЗ. Появление этих предвестников является следствием нейродегенеративного процесса в центральной и периферической нервной системе, предшествующего гибели нейронов в тех отделах мозга, которые являются ключевым звеном патогенеза НДЗ, например нигростриарных дофаминергических нейронов при БП и холинергических нейронов гиппокампа при БА [16, 49, 50].

В основе патогенеза НДЗ лежат два сопряженных процесса - прогрессирующая гибель нейронов и компенсация их функциональной недостаточности. Нейродегенеративный процесс в мозге запускается эндогенными токсическими факторами, причем одни из них неспецифичны, т.е. оказывают токсическое влияние на многие популяции нейронов, а другие – специфичны, так как обладают высоким сродством к строго определенным популяциям. Предполагается, что дегенерация нейронов под влиянием эндогенных нейротоксинов при НДЗ начинается с деградации синаптических терминалей и нарушения межнейрональной сигнализации [18, 28]. Затем следует деградация постсинаптических структур (шипики) и ретроградная деградация аксонов, которая заканчивается деградацией тел нейронов [18, 24, 51].

К основным неспецифическим нейротоксинам относятся растворимые агрегированные фибриллярные белки, в первую очередь α-синуклеин при БП и β-амилоид при БА [24, 37, 52]. Существенную роль в дегенерации нейронов при БП и БА играет также агрегированный тау-белок [18].

 

Специфичные эндогенные нейротоксические факторы выделены пока только при БП. К ним относится N-метил(R)салсолинол, образующийся с помощью фермента N-метилтрансферазы из (R)салсолинола, а тот в свою очередь — из ДА и ацетилальдегида [53]. Обладая структурным сходством с дофамином (ДА), N-метил(R)салсолинол захватывает в дофаминергические нейроны с помощью мембранного переносчика ДА, вызывая разобщение окислительного фосфорилирования, оксидативный стресс и гибель нейронов [53, 54]. Косвенным доказательством участия этого токсина в дегенерации нигростриарных дофаминергических нейронов при БП является его высокое содержание в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) и нигростриарной системе у больных [55]. Отметим, что нейродегенерация сопряжена с воспалительным процессом, в который вовлечены глиальные клетки — микро- и астроглия. Однако пока неясно, воспалительный процесс развивается в ответ на гибель нейронов или сам ее провоцирует. Скорее всего, происходит и то, и другое [56, 57].

При НДЗ в ответ на нейродегенерацию включаются новые или активируются постоянно действующие механизмы пластичности мозга, направленные на компенсацию функциональной недостаточности погибших нейронов. Именно этим объясняется длительное развитие НДЗ без проявлений специфичных симптомов [58-62]. Так, при БП, несмотря на прогрессирующую дегенерацию дофаминергических нейронов, еще долго сохраняется нормальный дофаминергический ингибиторный контроль нейронов холинергических и продуцирующих ГАМК в стриатуме, опосредованный постсинаптическими Д2- рецепторами [58]. Это обеспечивается включением двух последовательных, пока еще в определенной степени гипотетических каскадов компенсаторных процессов. Первый каскад направлен на поддержание межклеточной концентрации ДА в стриатуме на уровне нормы за счет: а) увеличения синтеза и выделения ДА в сохранившихся нейронах; б) снижения экспрессии мембранного переносчика и обратного захвата ДА; в) снижения активности ферментов деградации ДА [58, 59, 61]. Кроме того, нами был открыт еще один важный механизм нейропластичности – совместный синтез ДА недофаминергическими нейронами, экспрессирующими по одному из ферментов синтеза этого нейротрансмиттера – тирозингидроксилазу или декарбоксилазу ароматических L-аминокислот [62-64]. В этом случае L-тирозин в нейронах, содержащих только тирозингидроксилазу, превращается в L-диоксифенилаланин (L-ДОФА), который выделяется в межклеточную среду и захватывается с помощью мембранного переносчика крупных нейтральных L-аминокислот в нейроны, содержащие только декарбоксилазу ароматических L-аминокислот, где и синтезируется ДА [65, 66]. По мере дегенерации дофаминергических нейронов наступает момент, когда, несмотря на компенсаторные процессы первого каскада, концентрация ДА в межклеточной среде снижается до уровня, при котором он уже не в состоянии оказывать физиологическое влияние на нейроны-мишени. В этом случае включается второй каскад компенсаторных процессов – повышение чувствительности нейронов-мишеней стриатума к ДА за счет увеличения экспрессии Д2-рецепторов (“up-regulation”). Это позволяет нейронам-мишеням адекватно реагировать на ДА, несмотря на его относительно низкую межклеточную концентрацию [59, 61].

 

 

Наряду со специфическими существуют и неспецифические компенсаторные процессы: а) усиление секреции эндогенных ростовых или нейротрофических факторов, предотвращающих гибель нейронов и стимулирующих репаративные процессы – разрастание сохранившихся аксонов, увеличение числа синаптических контактов и др. [28, 38]; б) активация эндогенных антиоксидантных систем, минимизирующих оксидативный стресс, вызывающий гибель нейронов [67]; в) захват из межклеточного пространства в глиальные клетки и ферментативное разрушение агрегированных патологических белков [26].

 

Доклиническая диагностика НДЗ

Из современных представлений о патогенезе НДЗ следует, что клинические симптомы, характерные для каждого из заболеваний, появляются после почти полной деградации ключевых регуляторных нейронов и истощения компенсаторных резервов мозга. Это означает, что лечение больного начинается на той стадии заболевания, когда уже практически отсутствуют мишени для фармакотерапии, что и объясняет ее низкую эффективность [16]. Отсюда следует необходимость создания доклинической диагностики – задолго до появления характерных для каждого НДЗ симптомов и разработки нейропротективной терапии, направленной на остановку или хотя бы замедление гибели нейронов [24, 62, 68]. Если период гибели нейронов до порогового уровня, после которого появляются характерные симптомы, удастся продлить на многие годы, то больные могут не испытывать дискомфорта до конца жизни и умирают от причин, не зависящих от НДЗ. Специальные расчеты показали, что если бы удалось продлить доклиническую стадию БА всего на 5 лет, то число больных, страдающих деменцией, сократилось бы на 57%, а расходы на лечение – почти в 2 раза [69].

 

Роль неинвазивных нейровизуализационных методов в комплексной диагностике НДЗ на доклинической стадии

В настоящее время уже имеются технические возможности для диагностики НДЗ на доклинической стадии с помощью неинвазивных нейровизуализационных методов, в первую очередь позитронно-эмиссионной (ПЭТ) и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии. Они позволяют оценить функциональное состояние специфических нейронов и уровень нейротоксинов в строго определенных отделах мозга, деградация которых приводит к развитию НДЗ [70]. Для этого используют специфичные или относительно специфичные короткоживущие радиоактивно меченные маркеры. К специфичным маркерам относятся предшественники синтеза дефицитных нейротрансмиттеров, например ДА при БП или ацетилхолина при БА, лиганды мембранных переносчиков моноаминовых нейротрансмиттеров и рецепторов. К относительно специфичным маркерам относятся предшественники нейротоксинов – агрегированных молекул α-синуклеина при БП и β-амилоида при БА [40, 70-75]. Постепенное снижение функциональной активности нейронов (регистрируется по специфичным маркерам) и накопление патологических белков (по относительно специфичным маркерам) могут рассматриваться как доказательство развития НДЗ. Некоторые особенности патогенеза НДЗ могут существенно повысить достоверность диагностики. Так, при БП ДА денервация стриатума развивается асимметрично в результате того, что нейродегенеративный процесс в одном полушарии мозга начинается раньше или быстрее, чем в другом [70].

 

 

В меньшей степени, чем ПЭТ, для доклинической диагностики НДЗ может быть использована магнитно-резонансная томография (МРТ), позволяющая оценить размеры структур мозга. Так, на доклинической стадии БА за несколько лет до появления характерных симптомов наблюдается атрофия базальных отделов переднего мозга и энторинальной области коры [76]. С помощью функциональной МРТ по гемодинамике возможно также определить снижение функциональной активности отделов мозга, участвующих в регуляции специфических функций, а в сочетании с МР-спектроскопией – и характерное для БП накопление железа в черной субстанции [16, 32]. Помимо ПЭТ и МРТ существуют другие неинвазивные методы, например транскраниальная сонография, с помощью которой при БП была обнаружена повышенная эхогенность черной субстанции за счет накопления железа [77]. Однако в отличие от ПЭТ и МРТ другие подходы не являются универсальными и характеризуются более низкой чувствительностью.

Учитывая большие финансовые затраты на приобретение и эксплуатацию ПЭТ, очевидно, что даже в самых развитых странах она не может быть использована при диспансеризации здорового населения [16]. Поэтому необходимым условием разработки доклинической диагностики НДЗ является поиск клинических предвестников и периферических эндогенных биомаркеров, легкодоступных для анализа, с помощью которых при диспансеризации здорового населения может быть выявлена группа риска. Окончательный диагноз в группе риска на доклинической стадии можно поставить с помощью ПЭТ и МРТ. Перспективность этого метода доклинической диагностики была отчасти продемонстрирована на обезьянах при моделировании у них паркинсонизма с помощью нейротоксина. У этих животных в отсутствие нарушений моторного поведения в стриатуме с помощью ПЭТ было обнаружено снижение функциональной активности нигростриарной ДА-системы [78].

 

Перспективы использования клинических предвестников и периферических биомаркеров для создания комплексной доклинической диагностики НДЗ

Патологический процесс при НДЗ, распространяющийся на многие отделы мозга и периферическую нервную систему, приводит к нарушению функционирования внутренних органов - эндокринных желез, сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, изменению экспрессии генов и фенотипа клеток крови, а также состава гуморальных сред организма - ЦСЖ и плазмы крови. Наличие определенных клинических предвестников и количественных изменений периферических биомаркеров может служить основанием для включения практически здоровых людей в группу риска. Учитывая, что до сих пор НДЗ невозможно диагностировать на доклинической стадии, поиск биомаркеров вынужденно осуществляется у больных на ранней клинической стадии, т.е. сразу после появления специфических симптомов, но до начала специфического лечения. При этом предполагается, что часть маркеров, выявленных на ранней клинической стадии, характерна и для доклинической.

 

Клинические предвестники

К клиническим предвестникам, которые можно выявить при анализе истории болезни, относятся нарушения функций, не характерные для НДЗ и развивающиеся в соответствии с временным и пространственным градиентами распространения нейродегенеративного процесса по центральной и периферической нервной системе на доклинической стадии. Так, при БП задолго до нарушения двигательной функции (доклиническая стадия) наблюдаются замедленная походка, сгорбленность, тихая речь, бедная мимика, ухудшение почерка, депрессия, чувство тревоги, утомляемость, запоры, нарушения сна, обоняния и терморегуляции, ортостатическая гипотония, ослабление потенции и, наконец, болевая симптоматика, которая обычно ошибочно принимается за дисфункционально-болевой мышечно-лицевой синдром, радикуло- или нейропатии [16, 43, 46, 48, 79-85]. К клиническим предвестникам БА относят нарушение обоняния, затруднения в получении новых знаний и овладении новыми навыками, воспроизведении имен или названий, запинки в начале слова, ухудшение почерка и эмоциональные нарушения [24, 69, 86]. Патогенетические механизмы некоторых клинических предвестников уже расшифрованы. Так, быстрое движение глазных яблок в фазе сна на доклинической стадии БП [87] обусловлено патологией ядер ствола мозга [88], а нарушение обоняния на доклинической стадии при БП и БА – гибелью нейронов обонятельных луковиц [86].

 

 

Перспективность использования клинических предвестников для создания комплексной доклинической диагностики НДЗ уже подтверждается единичными примерами. Так, с помощью ПЭТ обнаружена функциональная недостаточность нигростриарных ДА-нейронов у людей с нарушением обоняния и синдромом десимпатизации сердца, но при отсутствии нарушений двигательной функции [89, 90]. Важно, что клинические предвестники являются относительно специфичными маркерами [71], так как они могут проявиться не только при данном НДЗ, но и других неврологических или психических заболеваниях. Так, быстрые движения глазных яблок в фазе сна могут служить маркером не только БП на доклинической стадии, но и других НДЗ, сопровождающихся деменцией [88]. Другим примером является гиперпролактинемия, возникающая у больных при БП в результате функциональной недостаточности ДА-нейронов гипоталамуса. Однако гиперпролактинемия может возникать и при других видах патологии, например нарушении чувствительности лактотрофов к ДА [14]. Поэтому группы риска могут создаваться только на основе совокупности нескольких относительно специфичных клинических предвестников.

 

Периферические биомаркеры

Важнейшей составляющей комплексной диагностики НДЗ на доклинической стадии являются эндогенные периферические биомаркеры в виде изменения электрической активности мозга и мышц (при БП), которые удается идентифицировать с помощью специального математического аппарата [91-94]. К биомаркерам также относятся изменения экспрессии генов и фенотипа клеток крови, изменения в содержании определенных компонентов плазмы крови и ЦСЖ, включая физиологически активные вещества и их метаболиты [55, 71, 95-97]. Одним из наиболее перспективных подходов к поиску биомаркеров в гуморальных средах является «стратегия омикс», направленная на идентификацию сотен высоко- и низкомолекулярных веществ с помощью масс-спектрометрии на основе протео- и метаболомики, а также оценку в клетках экспрессии сотен или даже тысяч генов с помощью чипов на основе транскриптомики [98, 99]. Хотя поиск биомаркеров в гуморальных средах можно проводить только на ранней клинической стадии, полагают, что часть из них характерна также и для доклинической.

В ЦСЖ и/или плазме крови можно выделить четыре типа биомаркеров, содержание которых меняется на ранней клинической стадии по сравнению с нормой. К ним относятся: а) патологические белки — неспецифические и специфические нейротоксины; б) классические нейротрансмиттеры и их метаболиты; в) гормоны эндокринных желез; г) продукты оксидативного стресса [32, 100] и др.

Несмотря на то, что имеются работы, направленные на поиск биомаркеров в ЦСЖ и крови, их результаты нередко носят противоречивый характер [32, 98, 101]. Что касается маркеров первого и второго типов, то в большинстве работ при БП показано снижение содержания α-синуклеина в ЦСЖ, а также ДА и метаболитов (L-ДОФА и 3,4-диоксифенилуксусная кислота) – в ЦСЖ и крови [43, 97, 102, 103]. При этом увеличено содержание N - метил (R)салсолинола – специфического токсина дофаминергических нейронов [55]. В ряде случаев в качестве показателя развития НДЗ предлагается использовать не концентрацию патологических белков в ЦСЖ, а соотношение между ними: например, при БА – соотношение концентраций β-амилоида (понижена при БА) и обычного или фосфорилированного тау-белка (повышена) [99]. Снижение концентрации в ЦСЖ α-синуклеина при БП и β-амилоида при БА объясняется превращением этих белков по мере агрегирования из растворимых в нерастворимые, что сопровождается их отложением в нервной ткани в виде бляшек [32]. К третьему типу маркеров относятся гормоны эндокринных желез, в регуляции которых участвуют серотонинергическая и катехоламинергические системы среднего мозга и ствола мозга, включая гипоталамус, т.е. отделов, которые вовлечены в патологический процесс при БП. Так, при БП возникает функциональная недостаточность дофаминергических нейронов гипоталамуса, сопровождающаяся развитием гиперпролактинемии [34, 104]. Дегенерируют также норадренергические нейроны ствола мозга, участвующие в регуляции нейроэндокринной оси: гипоталамус адренокортикотропный гормон гипофиза – гормоны коры надпочечников [105]. К четвертому типу относятся биомаркеры оксидативного стресса [67]. При НДЗ в крови и ЦСЖ повышен уровень окисленных липопротеинов, в плазме крови увеличен уровень белков, обогащенных сульфгидрильными группами, а в ЦСЖ снижен уровень α-токоферола [77, 106, 107]. Отметим, что, как и в случае клинических предвестников, маркеры плазмы крови только относительно специфичны, поскольку могут проявляться не только при НДЗ, но и других неврологических и психических заболеваниях [71].

Наряду с компонентами плазмы крови к биомаркерам НДЗ относится изменение экспрессии специфических генов и синтеза в клетках крови, обладающих частично или полностью химическим фенотипом специфических нейронов мозга, дегенерирующих при НДЗ. Примером могут служить лимфоциты, обладающие химическим фенотипом дофаминергического нейрона - в них содержатся оба фермента синтеза ДА, мембранный переносчик ДА и экспрессируется ряд рецепторов к ДА [108-111]. Пока только в единичных работах показано, что в лимфоцитах при БП экспрессия Д1 - и Д2-рецепторов увеличивается, ДЗ-рецепторов снижается, а Д5-рецепторов не изменяется [108, 109]. Кроме того, при БП снижается уровень экспрессии мембранного переносчика ДА [110]. Особый интерес представляют данные о том, что в лимфоцитах у нелеченых больных при БП повышена активность N-метилтрансферазы - фермента, с помощью которого образуется N - метил(R )салсолинол – нейротоксин ДА-нейронов [112]. С помощью генетического анализа в клетках крови обнаружены мутации генов белков (α-синуклеин, тау-белок, β-амилоид и др.), обусловливающих предрасположенность к развитию НДЗ. Следует подчеркнуть, что обнаружение мутаций этих генов, хотя и не является показателем развития НДЗ, может служить дополнительным аргументом при включении человека в группу риска [71].

Относительно недавно стали использовать новый подход к разработке доклинической диагностики НДЗ, основанный на обнаружении признаков нейродегенерации в симпатической нервной системе в виде отложений по ходу периферических нервов бляшек, содержащих нерастворимые агрегированные патологические белки, в случае α-синуклеинопатии - так называемые тельца Леви. Эти бляшки можно обнаружить при прижизненной биопсии в коже, желудочно-кишечном тракте, сердце и других внутренних органах, получающих симпатическую иннервацию [43, 45].

Таким образом, важнейшей задачей в рамках борьбы с НДЗ является создание их комплексной диагностики на доклинической стадии.

 

Использование экспериментального моделирования для создания доклинической диагностики НДЗ

Из-за невозможности в настоящее время диагностики НДЗ на доклинической стадии, а следовательно, и поиска биомаркеров, исключительно важное значение приобретает экспериментальное моделирование НДЗ [39, 113]. Однако так как ни одна из экспериментальных моделей apriori не может полностью воспроизвести патогенез ни одного из заболеваний человека, далеко не все обнаруженные на экспериментальных моделях доклинической стадии НДЗ биомаркеры окажутся присущими больным на этой стадии. В итоге значительная часть биомаркеров доклинической стадии НДЗ может оказаться в области пересечения двух множеств – биомаркеров, обнаруженных у нелеченых больных на ранней клинической стадии НДЗ и обнаруженных у животных при моделировании доклинической стадии НДЗ.

Несмотря на то, что опубликовано множество работ по экспериментальному моделированию НДЗ, только в единичных исследованиях предпринимаются попытки моделирования доклинической стадии. Чаще всего используются нейротоксические модели терминальной клинической стадии НДЗ, воспроизводящие сверхпороговую дегенерацию большинства специфических нейронов и характерные нарушения поведения, или генетические модели, имитирующие повышенный синтез патологических белков, α-синуклеина или β-амилоида, но, как правило, не воспроизводящие избирательную гибель специфических нейронов и характерные нарушения поведения [19, 54, 114,115]. В последнее время используется и новый тип моделей, основанных на имплантации в определенные отделы мозга генно-инженерных конструкций, несущих мутантные гены человека. Примером может служить введение лентивирусного вектора, несущего мутантный ген α-синуклеина человека, в черную субстанцию обезьян [39].

Наиболее адекватная модель доклинической стадии БП в последнее время получена на мышах с помощью протоксина 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (МФТП) [116-119], который после поступления в мозг превращается в глиальных клетках в 1-метил-4-фенилпиридин (МФП+) – специфический токсин дофаминергических нейронов. Важнейшими особенностями этой модели, обусловливающими ее сходство с патогенезом БП у человека, являются дегенерация нигростриарных дофаминергических нейронов и системный характер патологического процесса. Использование различных схем введения МФТИ позволило смоделировать на мышах: а) раннюю доклиническую стадию, на которой происходят допороговое снижение уровня ДА и деградация синаптических терминалей в стриатуме; б) позднюю доклиническую стадию, характеризующуюся допороговым снижением содержания ДА в стриатуме, а также допороговой деградацией дофаминергических аксонов в стриатуме и тел нейронов в черной субстанции; в) раннюю клиническую стадию с пороговым снижением содержания ДА (55%) в стриатуме и пороговой деградацией дофаминергических аксонов (65-75%) в стриатуме и тел нейронов (45-60%) в черной субстанции [118, 119].

В настоящее время на упомянутых моделях проводятся исследования патогенеза на молекулярном уровне, также осуществляется поиск биомаркеров упомянутых стадий паркинсонизма в виде изменения немоторных функций мозга и внутренних органов, экспрессии генов и фенотипа нигростриарных нейронов и клеток крови, состава плазмы крови. Полученные результаты свидетельствуют о поразительном сходстве спектра биомаркеров у больных на ранней клинической стадии БП и у мышей на экспериментальной модели этой же стадии. Так, в обоих случаях были обнаружены сходные немоторные изменения в функционировании мозга в виде нарушения сна и возникновения функциональной недостаточности дофаминергической системы гипоталамуса, повышенной экспрессии гена α-синуклеина в нейронах [120-125]. Более того, аналогичные изменения имелись у больных на ранней клинической стадии БП и модели доклинической стадии в симпатической нервной системе, проявляясь в виде десимпатизации сердца, а также однонаправленного изменения содержания моноаминов, их метаболитов и гормонов в плазме крови [123]. Важно, что лишь незначительная часть биомаркеров, характерных для ранней клинической стадии у больных и ранней симптомной стадии у мышей, выявляется на экспериментальной модели доклинической стадии БП. Следовательно, лишь незначительная часть биомаркеров, выявленных у больных на ранней клинической стадии БП, также окажется характерной и для доклинической стадии.

Таким образом, параллельный поиск и сравнительный анализ у больных на ранней клинической стадии и экспериментальных моделей доклинической и ранней клинической стадий БП позволяют идентифицировать биомаркеры, которые в значительной степени могут быть присущи больным на доклинической стадии БП.

 

Разработка превентивной терапии на доклинической стадии НДЗ

Основной причиной возникновения характерных симптомов НДЗ, в частности нарушения двигательной функции при БП, ухудшения памяти, обучения и социальной адаптации при БА, является гибель нейронов, обеспечивающих регуляцию этих функций, с гораздо большей скоростью, чем в норме. Действительно, в норме нейроны мозга погибают в течение всей жизни со скоростью примерно 4,7% в течение 10 лет [43], т.е. потеря нейронов может гипотетически достичь порога, при котором возникает специфическая симптоматика при БП, в возрасте 120 лет. Следовательно, превентивное лечение должно быть направлено на снижение скорости гибели нейронов до такой степени, чтобы их потеря не достигла порога по крайней мере до 90-100 лет.

С учетом особенностей патогенеза НДЗ превентивная нейропротективная терапия должна быть направлена на: а) предотвращение оксидативного стресса с помощью антиоксидантов, например витамина Е при БА и БП, а также депренила и токоферола - при БП [67, 68]; б) предотвращение агрегации α-синуклеина, β-амилоида и тау- белка; в) снижение синтеза α-синуклеина, (β-амилоида и тау-белка и усиление их ферментативной деградации [24, 40]; г) снижение воспалительной реакции [57, 126]; д) торможение апоптоза; е) усиление секреции эндогенных или применение экзогенных нейротрофических факторов, предотвращающих гибель нейронов и стимулирующих репаративные процессы [38, 127-129]. Большое внимание уделяется также разработке иммунотерапии, обеспечивающей иммунонейтрализацию патологических белков - нейротоксинов, и препятствующей распространению нейродегенеративного процесса прионоподобным способом [26, 40, 130-132]. Согласно современным представлениям, нейропротективная терапия малоэффективна на клинической стадии НДЗ, однако ее эффективность может быть существенно более высокой на доклинической стадии [16].

В настоящее время широко применяются несколько подходов к созданию или поиску лекарственных веществ с нейропротективными свойствами. Согласно первому из них, на основе знания молекулярных механизмов патогенеза НДЗ с помощью информационно-компьютерных технологий осуществляется направленное конструирование лекарственных веществ - «драг-дизайн». Несмотря на то, что этот подход считается перспективным, пока не удается создать принципиально новые молекулы лекарственных веществ. Второй подход основан на поиске среди уже существующих лекарственных веществ, независимо от области их применения, которые обладают нейропротективными свойствами. Третий подход предполагает выделение в основном из нервной, но также и других тканей организма физиологически активных веществ с нейропротективными свойствами, на основе которых создаются новые лекарственные вещества. И, наконец, четвертый подход - комбинация предыдущих трех. Он предполагает структурную и конформационную оптимизацию молекулы лекарственного вещества, например сохранение только активной аминокислотной последовательности, которая связывается с рецепторами, или добавление к активной молекуле «хвоста», который предотвращает деградацию лекарственного вещества, а следовательно, пролонгирует его действие. В настоящее время широко проводятся клинические испытания новых лекарственных веществ с нейропротективными свойствами, однако с малообнадеживающими результатами, возможно, потому, что они проводятся у больных на клинической стадии НДЗ [133].

Помимо создания лекарственных веществ с нейропротективными свойствами, разрабатываются новые лечебные технологии, которые в перспективе могут быть использованы для предотвращения гибели нейронов и компенсации функциональной недостаточности нейротрансмиссии, возникшей при ней. Эти подходы основаны на: а) введении в мозг генно-инженерных конструкций - носителей генов веществ с нейропротективными свойствами, в первую очередь нейротрофических факторов [134]; б) создании клеток нейрональной или ненейрональной природы с заданными свойствами, которые имплантируются в поврежденные отделы мозга с целью предотвратить сохранившиеся нейроны от гибели или компенсировать возникшую при нейродегенерации функциональную недостаточность специфической нейротрансмиссии. Использование этих подходов на экспериментальных моделях НДЗ показало их высокую терапевтическую эффективность, однако первые клинические испытания не дали ожидаемых результатов [134], так же как это было и ранее при трансплантации эмбриональных дофаминергических нейронов в стриатум больных при БП [135, 136].

Одним из важнейших условий успешного поиска новых лекарственных веществ с нейропротективными свойствами и разработки новых терапевтических генно-инженерных и клеточных технологий является использование адекватных моделей для тестирования их эффективности в период дегенерации нейронов. Однако такие модели до последнего времени практически отсутствовали [39, 115, 137]. Действительно, существуют лишь единичные работы по определению динамики дегенерации специфических нейронов, а тестирование лекарственных веществ на существующих моделях осуществляется путем их введения животным либо до начала дегенерации, либо после завершения этого процесса. Это означает, что данные модели не позволяют осуществлять поиск лекарственных веществ, останавливающих или замедляющих гибель нейронов. Более того, в подавляющем большинстве работ тестирование лекарственных веществ с нейропротективными свойствами проводили на моделях терминальной клинической стадии НДЗ, т.е. на фоне потери большинства специфических нейронов и истощения компенсаторных возможностей мозга [39, 115].

Недавно нами впервые была создана тест-система для поиска лекарственных веществ с нейропротективными свойствами на основе оригинальной модели ранней клинической стадии БП (мыши, МФТП) [138, 139]. На этой модели впервые была определена динамика деградации нигростриарных дофаминергических нейронов - отдельно тел нейронов в черной субстанции и аксонов в стриатуме, в ответ на системное введение МФТП. При этом показано, что при четырехкратном введении МФТП в дозе 12 мг/кг с интервалом 2 ч между инъекциями деградация терминалей аксонов в стриатуме начинается сразу же после первой инъекции, а тел нейронов черной субстанции – только через 3 ч после последней инъекции. Оканчивается деградация аксонов и тел нейронов в одно и то же время – через 12 ч после последней инъекции МФТП. В ближайшее время эта модель будет широко использована для оценки возможности остановки или замедления гибели нейронов с помощью потенциальных лекарственных веществ с нейропротективными свойствами.

Таким образом, разработка превентивной нейропротективной терапии и ее использование на доклинической стадии НДЗ направлена на существенное замедление гибели специфических нейронов и стимулирование репаративных процессов, что в совокупности должно привести к неограниченному продлению бессимптомного течения.

 

Литература:

1. Голубев В.Л., Левин Я.И., Вейн А.М. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма. М.: Издательство МЕДпресс; 1999.
2. Экстрапирамидные расстройства. Под ред. В.Н. Штока, И.А. Ивановой-Смоленской, О.С. Левина. М.: Издательство МЕДпресс-информ; 2002.
3. Иллариошкин С.Н. Конформационные болезни мозга. М.: Издательство Янус-К; 2003.
4. Гусев Е.И., Завалишин И.А., Бойко А.Н. Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания. М.: Издательство Миклош; 2004.
5. Левин О.С., Федорова Н.В. Болезнь Паркинсона. М.: Издательство Orion Pharma; 2006.
6. Гаврилова С.И. Фармакотерапия болезни Альцгеймера. М.: Издательство Пульс; 2007.
7. Титанов А.С. Общая психопатология. М.: Издательство Медицинское информационное агентство. 2008.
8. Болезни движений: медицинские и социальные аспекты. Под ред. Е.И. Гусева и А.Б. Гехт. М.: Издательство АПКиППРО; 2010.
9. Нейродегенеративные заболевания: фундаментальные и прикладные аспекты. Под ред. М.В. Угрюмова. М.: Издательство Наука; 2010.
10. Угрюмое М.В. Трансляционная и профилактическая медицина как основа для борьбы с нейродегенеративными заболеваниями. В кн.: Нейродегенеративные заболевания: от генома до целостного организма. Под ред. М.В. Угрюмова. М.: Издательство Научный мир; 2014; 1: 22- 44.
11. Федорова Н.В., Никитина А.В. Депрессия, апатия и ангедония при болезни Паркинсона: механизмы развития немоторных проявлений и подходы к коррекции. Нервные болезни. 2012;3:31-36.
12. Гехт А.Б., Попов Г.Р. Медицинские и социальные аспекты болезни Паркинсона. В кн.: Болезнь Паркинсона и расстройства движений. Под ред. С.Н. Иллариошкина и О.С. Левина. Издательство М.: РКИ Соверо пресс; 2014: 221-227.
13. Selkoe DJ. Alzheimer’s disease: genes, proteins, and therapy. Phisiogical Revew. 2001;81(2):741 -766.
14. Serri O, Chik CL, Ur E, Ezzat S. Diagnosis and management of hyperprolactinemia. CMAJ. 2003; 169(6):575-581.
15. Marras C, Tanner CM. Epidemiology of Parkinson’s disease. In Movement disorders. Neurological principals and practice. Watts RL, Roller WC eds. New York, McGraw-Hill; 2004; 177-195.
16. Sharma S, Moon CS, Khogali A, Haidous A, Chabenne A, Ojo C, Jele- binkov M, Kurdi Y, Ebadi M. Biomarkers in Parkinson’s disease (recent update). Neurochem. Int. 2013;63(3):201-229.doi: 10.1016/j.neuint.2013.06.005.
17. Alzheimer’s Association. Alzheimer’s disease facts and figures. Alzheimers Dement. 2013;9(2):208-245.doi: 10.1016/j jalz.2013.02.003.
18. Overk CR, Masliah E. Pathogenesis of synaptic degeneration in Alzheimer’s disease and Lewy body disease. Biochemical Pharmacology. 2014;88(4):508-516. doi: 10.1016/j.bcp.2014.01.015.
19. Chen H, Burton EA, Ross GW, Huang X, Savica R, Abbott RD, Ascherio A, Caviness JN, Gao X, Gray KA, Hong JS, Kamel F, Jennings D, Kirsh- ner A, Lawler C, Liu R, Miller GW, Nussbaum R, Peddada SD, Rick AC, Ritz B, Siderowf AD, Tanner CM, Troster AI, Zhang J. Research on the premotor symptoms of Parkinson’s disease: clinical and etiological implications. Environ. Health. Perspect. 2013; 121(11-12): 1245-1252. doi: 10.1289/ehp. 1306967.
20. Han J-Y, Han S-H. Primary prevention of Alzheimer’s disease: is it an attainable goal? J Korean Med Sci. 2014;29(7):886-892. doi: 10.3346/jkms.2014.29.7.886.
21. Успенская О.В., Яхно Н.Н., Белушкина Н.Н. Нейрохимические маркеры нейродегенерации в ранней диагностике болезни Альцгеймера, сосудистой и смешанной деменции. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2010; 110(8):36-40.
22. Яхно Н.Н., Преображенская И.С., Захаров В.В., Степкина Д.А., Локшина А.Б., Хитарян Э.А., Коберская Н.Н., Савушкина И.Ю. Распространенность когнитивных нарушений при неврологических заболеваниях. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2012;2:30-35.
23. Bekris ML, Yu Ch-E, Bird TD Tsuang DW. Genetics of Alzheimer disease. J Geriatr Psychiatry Neurol. 2010;23(4):213-227. doi: 10.1177/0891988710383571.
24. Carrillo MC, Brashear HR, Logovinsky V, Ryan JM, Feldman HH, Siemers ER, Abushakra S, Hartley DM, Petersen RC, Khachaturian AS, Sperling RA. Can we prevent Alzheimer’s disease? Secondary «prevention» trials in Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2013;9(2): 123-131. doi: 10.1016/j.jalz.2012.12.004.
25. Гаврилова С.И. Фармакотерапия болезни Альцгеймера. М.: Издательство Пульс; 2003.
26. Holmes ВВ, Diamond MI. Prion-like properties ofTau protein: the importance of extracellular Tau as a therapeutic target, published online. J Biol Chem. 2014;289(29): 19855-19861. doi: 10.1074/jbc.R114.549295.
27. De Munter JPJM, Melamed E, Wolters EC. Stem cell grafting in parkinsonism — why, how and when. Parkinsonism and Related Disorders. 2014;20(suppl 1):150-153.doi: 10.1016/S 1353-8020( 13)70036-1.
28. Jack CR, Wiste HJ, Knopman DS, Vemuri P, Mielke MM, Weigand SD, Senjem ML, Gunter JL, Lowe V, Gregg BE, Pankratz VS, Petersen RC. Rates of b-amyloid accumulation are independent of hippocampal neurodegeneration. Neurology.2 014;82(18):1605-1612.doi: 10.1212/WN L.0000000000000386.
29. Сломинский П.А.. Милосердова О.В., Попова С.Н. Анализ делеционных мутаций в гене PARK2 у больных идиопатической формой болезни Паркинсона. Генетика. 2003;9:223-228.
30. Ross ОА, Braithwhaite AT, Farrer М. Genetics of Parkinson’s disease. In Parkinson’s disease: molecular and therapeutic insights from model systems. Nass R, Przedborski S eds. Amsterdam. Elsevier. 2008; 9-33.
31. Williamson J, Goldman J, Marder KS. Genetic aspects of Alzheimer Ddis- ease. Neurologist. 2009; 15(2):80-86. doi: 10.1097/NRL.0b013e318187e76b.
32. Sutphen CL, Fagan AM, Holtzman DM. Progress update: fluid and imaging biomarkers in Alzheimer’s disease. Biol Psychiatry. 2014;75(7):520-526. doi: 0.1016/j.biopsych.2013.07.031.
33. Bernheimer H, Birkmayer W, Homykiewicz O, Jellinger K, Seitelberger F. Brain dopamine and the syndromes of Parkinson and Hundington. Clinical, morphological and neurochemical correlations. J Neurol Sci. 1973;20(4):415-455. doi: 10.1016/0022-510x(73)90175-5.
34. Sandyk R, Iacono RP, Bamford CR. The hypothalamus in Parkinson disease. ItalJ Neurol. 1987;8(3):227-234. doi: 10.1007/bf02337479.
35. Halliday GM, Blumbergs PC, Cotton RG, Blessing WW, Geffen LB. Loss of brain stem serotonin- and substance P-containing neurons in Parkinson’s disease. Brain Research. 1990;510( 1): 104-107. doi: 10.1016/0006-8993(90)90733-r.
36. Jellinger KA. Pathology of Parkinson’s disease. Changes other than nigros- triatal pathway. Mol Chem Neuropathol. 1991; 14(3): 153-197. doi: 10.1007/bf03159935.
37. Petrucelli L., Dickson D.W. Neuropathology of Parkinson’s disease. In: Parkinson’s disease: molecular and therapeutic insights from model systems. Nass R, Przedborski S eds. Amsterdam. Elsevier. 2008; 35-48.
38. Allen SJ, Watson JJ, Shoemark DK, Ваша NU, Patel NK. GDNF, NGF and BDNF as therapeutic options for neurodegeneration. Pharmacol Ther. 2013; 138(2): 155-175.doi: 10.1016/j.pharmthera.2013.01.004.
39. Bezard E, Yue Z, Kirik D, Spillantini MG. Animal models of Parkinson’s disease: limits and relevance to neuroprotection studies. Mov Disord. 2013;28(l):61-70. doi: 10.1002/mds.25108.
40. Kalia LV, Kalia SK, McLean PJ, Lozano AM, Lang AE. a-Synuclein oligomers and clinical implications for Parkinson disease. Ann Neurol. 2013;73(2): 155-169. doi: 10.1002/ana.23746.
41. Magen I, Chesselet M-F. Genetic mouse models of Parkinson’s disease: the state of the art. Progress in Brain Research. 2010; 184:53-87. doi: 10.1016/S0079-6123(10)84004-X.
42. Braak H, Ghebremedhin E, Rub U, Bratzke H, Del Tredici K. Stages in the development of Parkinson’s disease-related pathology. Cell Tiss Res. 2004;318( 1): 121 -134.
43. Mahlknecht P, Poewe W. Is there a need to redefine Parkinson’s disease? J Neural Transm. 2013; 120(suppl 1 ):9-17. doi: 10.1007/s00702-013-1038-5.
44. Klos KJ, Ahlsog JE, Josephs KA, Apaydin H, Parisi JE, Boeve BF, DeLucia MW, Dickson DW Alpha-synuclein pathology in the spinal cords of neuro- logically asymptomatic aged individuals. Neurology. 2006;66(7): 1100-1102. doi: 10.1212/01.wnl.0000204179.88955.fa.
45. Akhtar RS, Stern MB. New concepts in the early and preclinical detection of Parkinson’s disease: therapeutic implications. Expert Rev Neurother. 2012; 12( 12): 1429-1438. doi: 10.1586/ern.12.144.
46. Perkin GD. Autonomic Function. In: Research progress in Parkinson’s disease. Rose FC, Capildeo Reds. Pitman Medical: Kent; 1981; 111-125.
47. Hague K, Lento P, Morgello S, Caro S, Kaufmann H. The distribution of Lewy bodies in pure autonomic failure: autopsy findings and review of the literature. Acta Neuropathol. 1997;94(2): 192-196. doi: 10.1007/s004010050693.
48. Goldstein DS, Holmes C, Li S-T, Bruce S, Metman LV, Cannon RO 3rd. Cardiac sympathetic denervation in Parkinson disease. Ann Intern Med. 2000; 133(5):338-347.doi: 10.7326/0003-4819-133-5-200009050-00009.
49. Halliday G, Lees A, Stem M. Milestones in Parkinson’s disease — clinical and pathologic features. Mov Disord. 2011 ;26(6): 1015-1021. doi: 10.1002/mds.23669.
50. Siderowf A. Pre-motor Parkinson’s disease: concepts and definitions. Mov Disord. 2012;27(5):608-616. doi: 10.1002/mds.24954.
51. Raff MC, Whitmore AV, Finn JT. Axonal self-destruction and neurodegeneration. Science. 2002;296(5569):868-871. doi: 10.1126/science.l068613.
52. McKeith I, Mintzer J, Aarsland D, Bum D, Chiu H, Cohen-Mansfield J, Dickson D, Dubois B, Duda JE, Feldman H, GauthierS, Halliday G, Law- lor B, Lippa C, Lopez OL, Carlos Machado J, 0‘Brien J, Playfer J, Reid W. Dementia with Lewy bodies. Lancet Neurol. 2004;3( 1): 19-28.
53. Maruyama W, Nakahara D, Ota M, Takahashi T, Takahashi A, Nagatsu T, Naoi M. N-methylation of dopamine-derived 6,7-dihydroxy-l,2,3,4-tetra- hydroisoquinoline, (R)-salsolinol, in rat brains: in vivo microdialysis study. J Neurochem. 1992;59(2):395-400. doi: 10.1111/j.1471-4159.1992.tb09384.x.
54. Scheider JS, Anderson DW, Decamp E. l-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetra- hydropyridine-induced mammalian models of Parkinson’s disease: potential uses and misuses of acute, and chronic models. In Parkinson’s disease: molecular and therapeutic insights from model systems. Nass R, Przedborski S eds. Amsterdam Elsevier. 2008;87-103. doi: 10.1016/b978-0-12-374028-1.00008-7.
55. Naoi M, Maruyama W, Dostert P, Hashizume Y. N-methyl-(R)salsolinol as a dopaminergic neurotoxin: from an animal model to an early marker of Parkinson’s disease. / Neural Transm Suppl 1997;50;89-105. doi: 10.1007/978-3-7091-6842-4_10ю
56. Hirsch EC, Vyasd S, Hunota S. Neuroinflammation in Parkinson’s disease. Parkinsonism and related disorders. 2012;18(suppl 1):210-212. doi: 10.1016/S 1353-8020(11)70065-7.
57. Perry VH, Holmes C. Microglial priming in neurodegenerative disease. Nat Rev Neurol. 2014; 10(4):217-224. doi: 10.1038/nmeurol.2014.38.
58. Zigmond MJ. Do compensatory processes underlie the preclinical phase of neurodegenerative disease? Insights from animal model of parkinsonism. Neurobiol Dis. 1997;4(3-4):247-253. doi: 10.1006/nbdi. 1997.0157.
59. Bezard E, Gross CE. Compensatory mechanisms in experimental and human parkinsonism: towards a dynamic approach. Prog Neurobiol. 1998;55(2):93-116. doi: 10.1016/s0301-0082(98)00006-9.
60. Bergstrom BP. Garris PA. «Passive stabilization» of striatal extracellular dopamine across the lesion spectrum encompassing the presymptomatic phase of Parkinson's disease: a voltammetric study in the 6-OHDA-le- sioned rat. J Neurochem. 2003;87(5): 1224-1236. doi: 10.1046/j.1471-4159.2003.02104.x.
61. Bezard E, Gross C, Brotchie JM. Presymptomatic compensation in Parkin- son’sdisease is not dopamine-mediated. Trends in Neurosci. 2003;26(4):215- 221. doi: 10.1016/s0166-2236(03)00038-9.
62. Ugrumov M.V. Brain neurons partly expressing monoaminergic phenotype: distribution, development, and functional significance in norm and pathology. In 3rd ed. Handbook of Neurochemistry and Molecular Neurobiology. Lajtha A. cd. Neurotransmitter Systems. Vizi S. ed. Heidelberg. Springer. 2008;21-73. doi: 10.l007/978-0-387-30382-6_2.
63. Ugrumov MV. Non-dopaminergic neurons partly expressing dopaminergic phenotype: Distribution in the brain, development and functional significance. J Chem Neuroanatomy. 2009;38(4):241-256. doi: 10.1016/j.jchemneu.2009.08.004.
64. Ugrumov MV. Brain neurons partly expressing dopaminergic phenotype: location, development and functional significance. Advances in Pharmacology. 2013;68:37-91.doi: 10.1016/B978-0-12-411512-5.00004-X.
65. Ugrumov MV, Melnikova VI, Lavrentyeva AV, Kudrin VS, Rayevsky KS. Dopamine synthesis by non-dopaminergic neurons expressing individual complementary enzymes of the dopamine synthetic pathway in the arcuate nucleus of fetal rats. Neuroscience. 2004; 124(3):629-635. doi: 10.1016/j.neuroscience.2004.01.002.
66. Ugrumov M, Taxi J, Pronina T, Kurina A, Sorokin A, Sapronova A, Calas A. Neurons expressing individual enzymes of dopamine synthesis in the 83 mediobasal hypothalamus of adult rats: functional significance and topographic interrelations. Neuroscience. 2014;277:45-54. doi: 10.1016/j. neuroscience.2014.06.051.
67. Danta CC, Piplani P. The discovery and development of new potential antioxidant agents for the treatment of neurodegenerative diseases. Expert Opin Drug Discov. 2014;9( 10): 1205-1222.doi: 10.1517/17460441.2014.942218.
68. Lang AE, Melamed E, Poewe W, Rascol O. Trial designs used to study neu- roprotective therapy in Parkinson's disease. Mov Disord. 2012;28(l):86-95. doi: 10.1002/mds.24997.
69. Sperling RA, Aisen PS, Beckett LA, Bennett DA, Craft S, Fagan AM, Iwat- subo T, Jack CR Jr, Kaye J, Montine TJ, Park DC, Reiman EM, Rowe CC, Siemers E, Stern Y, Yaffe K, Carrillo MC, Thies B, Morrison-Bogorad M, Wagster MV, Phelps CH. Toward defining the preclinical stages of Alzheimer’s disease: recommendations from the National Institute on Aging-AI- zheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2011 ;7(3):280-292. doi: 10.1016/j jalz.2011.03.003.
70. Niethammer M, Feigin A, Eidelberg D. Functional neuroimaging in Parkinson’s disease. Cold Spring Harb Perspect Med. 2012;2(5):009274. doi: 10.1101 /cshperspcct.a009274.
71. De Kosky ST, Marck K. Looking backward to move forward: early detection of neurodegenerative disorders. Science. 2003;302(5646):830-834. doi: 10.1126/science. 1090349.
72. Fahn S. Clinical aspects of Parkinson’s disease. In Parkinson’s disease: molecular and therapeutic insights from model systems. Nass R, Przedborski S eds. Amsterdam: Elsevier; 2008;3-8.
73. Mosconi L, Bertia V, Glodzika L, Pupi A, De Santi S, de Leon MJ. Preclinical detection of Alzheimer’s disease using FDG-PET, with or without amyloid imaging. J Alzheimers Dis. 2010;20(3):843-854. doi: 10.3233/JAD-2010-091504.
74. Nelson PT, Alafuzoff I, Bigio EH, Bouras C, Braak H, Cairns NJ, Castel- lani RJ, Crain BJ, Davies P, Del Tredici K, Duyckaerts C, Frosch MP, Haroutunian V, Hof PR, Hulette CM, Hyman ВТ, Iwatsubo T, Jellinger KA, Jicha GA, Kovari E, Kukull WA, Leverenz JB, Love S, Mackenzie IR, Mann DM, Masliah E, McKee AC, Montine TJ, Morris JC, Schneider JA,Sonnen JA, Thai DR, Trojanowski JQ, Troncoso JC, Wisniewski T, Woltjer RL, Beach TG. Correlation of Alzheimer disease neuropathologic changes with cognitive status: a review of the literature. J Neuropathol Exp Neurol. 2012;71(5):362-381. doi: !0.1097/NEN.0b013e31825018f7.
75. Sperling R, Johnson K. Biomarkers of Alzheimer disease: current and future applications to diagnostic criteria. Continuum (Minneap Minn). 2013; 19(2):325-338. doi: 10.1212/01.CON.0000429181.60095.99.
76. Hall AM, Moore RY, Lopez OL, Kuller L, Becker JT. Basal forebrain atrophy is a presymptomatic marker for Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2008;4(4):271-279.doi: I0.1016/j.jalz.2008.04.005.
77. Agarwal PA, Stoessl AJ. Biomarkers for trials of neuroprotection in Parkinson’s disease. Mov Disord. 2013;28(l):71-85.doi: 10.l002/mds.25065.
78. Prunicr C, B£zard E, Montharu J, Mantzarides M, Besnard JC, Baulieu JL, Gross C, Guilloteau D, Chalon S. Presymptomatic diagnosis of experimental Parkinsonism with 123I-PE2I SPECT. Neuroimage. 2003; 19(3):810- 816. doi: 10.1016/s 1053-8119(03)00163-0.
79. Tetrud J W. Preclinical Parkinson’s disease: detection of motor and nonmotor manifestation. Neurology. 1991 ;41 (suppl2):69-71. doi: 10.1212/wnl.41.5_suppl_2.69.
80. Doty RL, Bromley SM, Stern MB. Olfactory testing as an aid in the diagnosis of Parkinson’s disease: development of optimal discrimination criteria. Neurodegeneration. 1995;4( 1 ):93-97.doi: 10.1006/neur.l995.0011.
81. Hawkes CH, Shephard BC, Daniel SE. Olfactory dysfunction in Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1997;62(5):436-446.
82. Abbott RD, Petrovich H, White LR, Masaki KH, Tanner CM, Curb JD, Grandinetti A, Blanchette PL, Popper JS, Ross GW. Frequency of bowel movements and the future risk of Parkinson’s disease. Neurology. 2001 ;57(3):456-462. doi: 10.l212/wnl.57.3.456.
83. Braak H, de Vos RA, Bohl J, Del Tredici K. Gastric alpha-synuclcin ini- munoreactive inclusions in Meissner’s and Aurbach’s plexuses in cases staged for Parkinson’s disease-related brain pathology. Neurosci Lett. 2006;396( l):67-72. doi: 10.1016/j.neulet.2005.11.012.
84. Langston JW. The Parkinson’s complex: Parkinsonism is just the tip of the iceberg. Ann Neurol. 2006;59(4):591 -596. doi: 10.1002/ana.20834.
85. Goldstein DS, Sewell L. Olfactory dysfunction in pure autonomic failure: Implications for the pathogenesis of Lewv body diseases. Parkinsonism Relat Disord. 2009; 15(7):5I6-520.doi: 10.1016/j.parkreldis.2008.12.009.
86. Adler CH. Premotor symptoms and early diagnosis of Parkinson’s disease. Intern J Neuroscience. 2011; 121 (suppl 2):3-8. doi: 10.3109/00207454.2011.620192.
87. Schenk CH, Bundlie SR, Mahowald MW. Delayed emergence of a parkinsonian disorder in 38% of 29 older men initially diagnosed with idiopathic rapid eye movement sleep behaviour disorder. Neurology. 1996;46(2):388- 393. doi: I0.l212/wnl.46.2.388.
88. Bocve BF, Silber MH, Saper CB, Ferman TJ, Dickson DW, Parisi JE, Benarroch EE, Ahlskog JE, Smith GE, Caselli RC,Tippman Peikert M, Olson EJ, Lin SC, Young T, Wszolek Z, Schenck CH, Mahowald MW, Castillo PR, Del Tredici K. Braak H. Pathophysiology of REM sleep behav- ioiur disorder and relevance to neurodegenerative disease. Brain. 2007;l30(Pt. ll):2770-2788. doi: 10.1093/brain/awm056.
89. Bcrendse HW. Booij J, Francot CM, Bergmans PL, Hijman R, Stoof JC, Wolters EC. Subclinical dopaminergic dysfunction in asymptomatic Parkinson’s disease patients’ relatives with a decreased sense of smell. Ann Neurol. 2001 ;50( 1 ):34-41. doi: 10.1002/ana.1049.
90. Goldstein DS. Imaging of the autonomic nervous system: focus on cardiac sympathetic innervation. Semin Neurol. 2003;23(4):423-433. doi: 10.1055/s-2004-817726.
91. Andreeva YeA, Khutorskaya О Ye. Application EMGs spectral analysis method for the objective diagnosis of different clinical forms of parkinson’s disease. Electromyography and Clinical Neurophysiology. 1996;36(3): 187- 192.
92. Обухов Ю.В., Анципсров А.В., Гехт А.Б., Попов Г.Р., Габова А.В., Жарикова А.В., Кузнецова Г.Д. Частотно-временной анализ электрической активности мозга при болезни Паркинсона. В кн.: Нейродегенеративные заболевании: фундаментальные и прикладные аспекты. Под ред. М.В. Угрюмова. М.: Наука: 2010; 112-129.
93. Обухов Ю.В., Габова А.В., Залялова З.А.. Иллариошкин С.Н., Карабанов А.В., Королев М.С., Кузнецова Г.Д., Морозов А.А., Нигматуллина Р.Р., Обухов К.Ю., Сушкова А.С. Электрофизиологические подходы к ранней и дифференцированной диагностике болезни Паркинсона. В кн.: Неиродегенеративные заболевания: от генома до целостного организма. Под ред. М.В. Угрюмова. М.: Научный мир; 2014;1:177-193.
94. Хуторская О.Е. Использование компьютерной электромиографии для ранней и дифференциальной диагностики экстрапирамидных заболеваний. В кн.: Нейродегенеративные заболевания: от генома до целостного организма. Под ред. М.В. Угрюмова. М.: Научный мир; 2014;1:194-202.
95. Formichi Р, Battisti С, Radi Е, Federico A. Cerebrospinal fluid tau, A beta, and phosphorylated tau protein for the diagnosis of Alzheimer’s disease. J Cell Physiol. 2006;208(1 ):39-46. doi: 10.1002/jcp. 20602.
96. Bailey P. Biological markers in Alzheimer’s disease. Can J Neurol Sci. 2007;34(l):S72-76.
97. Eller M, Williams DR. Biological fluid biomarkers in neurodegenerative parkinsonism. Nat Rev Neurol. 2009;5(10):561-70. doi: 10.1038/nrneurol.2009.135.
98. Bazenet C, Lovestone L. Plasma biomarkers for Alzheimer’s disease: much needed but tough to find. Biomarkers Med. 2012;6(4):441-454. doi: 10.2217/bmm.12.48.
99. Cummings JL, Banks SJ, Gary RK, Kinney JW, Lombardo JM, Walsh RR, Zhong K. Alzheimer’s disease drug development: translational neuroscience strategies. CNS Spectrums. 2013; 18(3): 128-138. doi: 10.1017/S 1092852913000023.
100. Угрюмов М.В. Новые представления о патогенезе, диагностике и лечении нейродегенеративных заболевании. Вестник Российской академии медицинских наук. 2010;Х:6-19.
101. Zlokovic BV. Neurovascular vechanisms of Alzheimer’s neurodegeneration. Trends Neurosci. 2005;28(4):202-208. doi: 10.1016/j.tins.2005.02.001.
102. Tuszynski MH. Growth-factor gene therapy for neurodegenerative disorders. Lancet Neurol. 2002; 1 (1 ):51 -57. doi: 10.1016/s 1474-4422(02)00006-6.
103. Goldstein DS, Holmes C, Bentho O, Sato T, Moak J, Sharabi Y. Imrich R, Conant S, Eldadah BA. Biomarkers to detect central dopamine deficiency and distinguish Parkinson disease from multiple system atrophy. Parkinsonism Relat Disord. 2008; 14(8):600-607.doi: 10.1016/j.parkreldis.2008.01.010.
104. Ferrari C, Rampini P, Benco R, Caldara R, Scarduelli C, Crosignani PG. Functional characterization of hypothalamic hyperprolactinemia. J Clin Endocrinol Metab. 1982;55(5):897-901. doi: 10.l210/jcem-55-5-897.
105. Bellonio G, Santambrogio L, Fiacconi M, Scarponi AM, Ciuffetti G. Plasma profiles of adrenocorticotropic hormone, cortisol, growth hormone and prolactin in patients with untreated Parkinson’s disease. J Neurol. 1991 ;238(1): 19-22. doi: 10. Ю07/ЫО0319704.
106. Parker WD Jr. Preclinical detection of Parkinson’s disease: biochemical approaches. Neurology. 1991 ;4I (5 suppl 2):34-36. doi: IO.I212/wnl.41.5 suppl 2.34.
107. Buhmann C, Arlt S, Kontush A, Moller-Bertram T, Sperber S, Oechsner M, Stuerenburg HJ. Beisiegel U. Plasma and CSF markers of oxidative stress arc increased in Parkinson's disease and influenced by antiparkinsonian medication. Neurobiol Dis. 2004; 15(1): 160-170.
doi: 10.10 !6/j.nbd.2003.10.003.
108. Nagai Y. Ueno S, Saeki Y, Soga F, Hirano M, Yanagihara T. Decrease of the 1)3 dopamine receptor mRNA expression in lymphocytes from patients with Parkinson’s disease. Neurology. 1996;46(3):791 -795. doi: 10.1212/wnl.46.3.791.
109. Barbanti P, Fabbrini G, Ricci A, Cerbo R, Bronzetti E, Caronti B, Calder- aro C, Felici L, Stocchi F, Meco G, Amenta F, Lenzi GL. . Increased expression of dopamine receptors on lymphocytes in Parkinson’s disease. Mov Disord. 1999; 14(5):764-771. doi: 10.1002/1531-8257( 199909) 14:5<764::aid-mdsl008>3.0.co;2-w.
110. Zaffaroni M, Marino F, Bombelli R, Rasim E, Monti M, Ferrari M, Ghe- zzi A, Comi G, Lecchini S, Cosentino M. Therapy with interferon-beta modulates endogenous catecholamines in lymphocytes of patients with multiple sclerosis. Exp Neurol. 2008;214(2):315-321.doi: 10.1016/j.expneurol.2008.08.015.
111. Buttarelli FR. Capriotti G, Pellicano C, Prosperi D, Circella A, Festa A, Giovannelli M, Tofani A, Pontieri FE, Scopinaro F.Central and peripheral dopamine transporter reduction in Parkinson’s disease. Neurol Res. 2009;3I(7):687-691.
doi: 10.1179/174313209X383259.
112. Mizuno Y, Hattori N, Mochizuki H. Etiology of Parkinson’s disease. In: Movement disorders: Neurologic Principles and Practice. Watts RL, Koller WC cds. New York: McGraw-Hill; 2004; 209-231.
113. Bezard E. Neuroprotection for Parkinson’s disease: clinically driven experimental design in non-human primates. In Parkinson’s disease: molecular and therapeutic insights from model systems. Nass R, Przedborski S eds.. Amsterdam: Elsevier; 2008;65-75.
114. Levine MS, Cepeda C, Hickey MA, Fleming SM, Chesselet MF. Genetic mouse models of Huntington’s and Parkinson's diseases: illuminating but imperfect. Trends Neurosci. 2004;27( 11 ):691 -697.doi: 10.1016/j.tins.2004.08.008.
115. Antony PM, Diederich NJ, Balling R. Parkinson's disease mouse models in translational research. Mamm Genome. 2011;22(7-8):401-419. doi: 10.1007/s00335-011-9330-x.
116. Козина E.A., Хаиндрава В.Г., Кудрин В.С., Кучеряну В.Г., Клодт П.Д., Бочаров Е.В. Раевский К.С., Крыжановский Г.Н., Угрюмов М.В. Экспериментальное моделирование функциональной недостаточности нигростриатной дофаминергической системы у мышей. Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2010;96(3):270- 282.
117. Хаиндрава В.Г., Козина Е.А., Кучеряну В.Г., Крыжановский Г.Н., Кудрин В.С, Клодт П.Д., Бочаров Е.В., Раевский К.С., Угрюмов М.В. Моделирование преклинической и ранней клинической стадий болезни Паркинсона. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2010; 110(7):41-47.
118. Ugrumov MV, Khaindrava VG, Kozina EA, Kkucheryanu VG, Bocharov EV, Kryzhanovsky GN, Kudrin VS, Narkevich VB, Klodt PM, Rayevsky K, Pronina TS. Modeling of presymptomatic and symptomatic stages of parkinsonism in mice. Neuroscience. 2011;181:175-188. doi: 10.1016/j.neuroscience.2011.03.007.
119. Kozina E, Khakimova G, Khaindrava V, Kucheryanu V, Vorobyeva N, Krasnov A, Georgieva S, Kerkerian-Le Goff L, Ugrumov M. Tyrosine hydroxylase expression and activity in the nigrostriatal dopaminergic neurons of MPTP-treated mice at the presymptomatic and symptomatic stages of parkinsonism. J Neurological Sciences. 2014;340( 1 -2): 198-207.doi: 10.1016/j .jns.2014.03.028.
120. Дягтерева E.A., Пронина T.C., Угрюмов М.В. Нарушения в туберо- инфундибулярной дофаминергической системе при моделировании паркинсонизма у мышей. Нейрохимия. 2012;29 (4):311-317.
121. Манолов А.И., Долгих В.В., Украинцева Ю.В., Завалко И М., Реви- щин А.В., Павлова Г.В., Пронина Т.С., Угрюмов М.В., Дорохов В.Ь., Ковальзон В.М. Изменение двигательной активности и цикла бодрствование—сон на МФТП-модели болезни Паркинсона у мышей. Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2014; 100(11): 1252-1260.
122. Ковальзон В.М., Завалко И.М., Дорохов В.Б. Болезнь Паркинсона, дофаминергическая система мозга и регуляция сна. В кн.: Нейродеге- неративные заболевания: от генома до целостного организма. Под ред. М.В. Угрюмова. М.: Научный мир; 2014;1:151-176.
123. Колачева А.А., Козина Е.А., Хакимова Г.Р., Кучеряну В.Г., Кудрин В.С., Нигматуллина Р.Р., Базян А.С., Григорян Г.А., Угрюмов М.В. Экспериментальное моделирование болезни Паркинсона. В кн.: Неиродегенеративные заболевания: от генома до целостного организма. Под ред. М.В. Угрюмова. М.: Научный мир; 2014;1:356-422.
124. Нигматуллина Р.Р., Залялова З.А., Кудрин В.С.. Пронина Т.С., Георгиева С.Г., Воробьева Н.Е., Сошникова Н.В., Краснов А.Н., Кузьмина О.И., Угрюмов М.В. Оценка периферических проявлений болезни Паркинсона — новый подход к созданию доклинической диагностики. В кн.: Нейродегенеративные заболевания: от генома до целостного организма. Подред. М.В. Угрюмова. М.: Научный мир; 2014;1:203-232.
125. Пронина Т.С., Дильмухаметова Л.К., Угрюмов М.В. Экспериментальные модели гиперпролактинемии. В кн.: Нейродегенеративные заболевания: от генома до целостного организма. Под ред. М.В. Угрюмова. М.: Научный мир; 2014;2:555-569.
126. Коломин Т.А., Шадрина М.И., Сломинский П.А. Лимборская С.А., Мясоедов Н.Ф. Изменение экспрессии генов хемокинов, цитокинов и их рецепторов под действием селанка и его фрагментов. Генетика. 2011 ;47(5):711-714.
127. Мясоедов Н.Ф., Иллариошкин С.Н., Журавлева Е.Ю. Пептидная нейропротекция препаратом «Селанк, капли назальные 0,15%» у пациентов на ранней стадии с болезнью Паркинсона. Вестник неврологии, психиатрии и нейрохирургии. 2013;6:86-95.
128. Dolotov О, Karpenko Е, Inozemtseva L, Seredenina Т, Levitskaya N, Ro- zyczka J, Dubynina E, Novosadova E, Andreeva L, Alfeeva L, Kamensky A, Grivennikov I, Myasoedov N, Engclc J. Scmax, an analog of ACTH (4- 10) with cognitive effects, regulates BDNF and TRKB expression in the rat hippocampus. Brain research. 2006; 1117(1 ):54-60.
doi: 10.1016/j.brainres. 2006.07.108.
129. Yacoubian ТА, Standaert DG Targets for neuroprotection in Parkinson’s disease. Biovhim BiophysActa. 2009; l792(7):676-687.doi: I0.l()l6/j.bbadis.2008.09.009.
130. Valera E, Masliah E. Immunotherapy for neurodegenerative diseases: focus on u-synuclcinopathies. Pharmacol Ther. 2013; 138(3):311 -322. doi: I0.10l6/j.pharmthera.2013.01.013.
131. Yu YJ, Watts RJ. Developing therapeutic antibodies for neurodegenerative disease. Neurotherapeutics. 2013; 10(3):459-472. doi: 10.1007/sl3311-013-0187-4.

132. Relkin N. Clinical Trials of Intravenous Immunoglobulin for Alzheimer’s Disease. J Clin Immunol. 2014;34(suppl l):74-79. doi: 10.1007/s 10875-014-0041 -4.
133. Smith Y, Wichmann T, Factor SA. Parkinson’s disease therapeutics: new developments and challenges since the introduction of levodopa. Neuropsychopharmacology. 2012;37( 1 ):213-246. doi: 10.1038/npp.2011.212.
134. Witt J, Marks WJ. An update on gene therapy in Parkinson’s disease. Curr NeurolNeurosci Rep. 2011; 11 (4):362-370.doi: 10.1007/sll910-011-0197-8.
135. Ugrumov M. Neurotransplantation in treatment of Parkinson’s disease. In Basal Ganglia and Thalamus in Health and Movement Disorders. Kultas-IIin- sky K, Ilinsky 1A eds. Kluwer Acad. Plenum. 2001 ;349-363. doi: 10.1007/978-1-4615-1235-6_32.
136. Угрюмов M.B., Коновалов A.H., Гусев Е.И. Итоги и перспективы использования клеточных технологий в лечении неврологических заболеваний. Вестник РАМН. 2004;11:8-17.
137. Duty S, Jenner Р. Animal models of Parkinson’s disease: a source of novel treatments and clues to the cause of the disease. Br J Pharmacol. 2011; 164(4): 1357-1391.doi: 10.111 l/j.1476-5381.2011.01426.x.
138. Колачева A.A., Козина E.A., Волина E.B., Угрюмов М.В. Дегенерация нигростриатных дофаминергических нейронов на экспериментальной модели ранней клинической стадии болезни Паркинсона. Нейрохимия. 2014;31 (3):225-235.
doi: 10.1134/s 1819712414030076.
139. Колачева А.А., Козина Е.А., Волина Е.В., Угрюмов М.В. Динамика дегенерации дофаминергических нейронов и сопутствующих компенсаторных процессов в нигростриатной системе у мышей. Доклады Академии наук. 2014;456(2):246-250.

 

Источник: «Журнал неврологии и психиатрии», №11 – 2015.


 

 
Чтобы оставить комментарий, Вам необходимо авторизоваться (либо зарегистрироваться)

Комментарии

  • Комментариев пока нет