Электронный журнал
Категория: Обзоры и лекции

Авторы: А.В. Стародубова, О.А. Кисляк

 

Ожирение является одним из важных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Эпидемию ожирения связывают с изменениями в социальной, экономической, культурной и физической средах обитания, с малоподвижным образом жизни и неправильным питанием. Основой лечения ожирения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний остаются здоровое питание и повышение физической активности. При их неэффективности дополнительно может быть назначена фармакотерапия (орлистат) при условии ее эффективности и безопасности. В США Food and Drug Administration для длительного лечения ожирения также зарегистрированы лоркасерин, лираглутид, фентерамин/топирамат и налтрексон/бупропион с замедленным высвобождением. Вопрос о долгосрочном снижении сердечно-сосудистых рисков на фоне современной фармакотерапии ожирения остается открытым.

Ключевые слова: фармакотерапия, сердечно-сосудистые заболевания, ожирение, профилактика, лечение.

 

В Российской Федерации (РФ) за последние годы отмечалась устойчивая тенденция к снижению смертности от болезней системы кровообращения [1]. Тем не менее показатели, характеризующие сердечно-сосудистую смертность среди мужчин и женщин трудоспособного возраста в России, остаются одними из самых высоких в Европе и отличаются значительными колебаниями [2]. Известно, что эффективными мерами снижения преждевременной смерти от болезней системы кровообращения являются как лечение, так и профилактика. В связи с этим огромное внимание уделяется выявлению факторов риска на ранних этапах сердечно-сосудистого континуума. Одним из важных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) считается ожирение. Ожирение связывают с повышенной вероятностью возникновения ишемической болезни сердца (ИБС), застойной сердечной недостаточности и внезапной сердечной смерти [3].

Распространенность ожирения в мире как в развитых, так и в развивающихся странах достигла значительных масштабов и отрицательно влияет на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность. Так, во многих странах за последние годы было отмечено снижение частоты встречаемости основных факторов риска: курения, высоких уровней общего холестерина (ХС) и артериального давления (АД), что привело к снижению смертности от ССЗ. Исключение составляют тренды по массе тела и заболеваемости сахарным диабетом, доля этих факторов риска в последние годы возрастает [4]. Эксперты прогнозируют, что если такая тенденция сохранится, тогда положительные эффекты от борьбы с курением и артериальной гипертензией (АГ) будут нивелированы [5].

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) за 2008 г., более 1,46 млрд взрослых людей в возрасте 20 лет и старше страдали от избыточной массы тела (МТ), из них ожирением – свыше 200 млн мужчин и почти 300 млн женщин. По последним данным, в период с 1980 по 2013 г. в мире отмечено увеличение доли взрослых, имеющих индекс массы тела (ИМТ) выше 25 кг/м2: с 28,8 до 36,9% – у мужчин и с 29,8 до 38% – у женщин.

Распространенность ожирения среди женщин в РФ практически во всех возрастных группах более чем в 2,5 раза выше, чем у мужчин, у которых максимум этого показателя не превышает 15%. Характерно увеличение распространенности абдоминального ожирения (АО) с возрастом, например у мужчин с 1,5% в возрастной группе 20 лет до 20,9% в возрасте 80 лет. Распространенность АО у женщин во всех возрастных группах существенно выше, чем у мужчин, достигая максимальных значений (65,2%) в возрасте 60 лет [6].

Избыточная МТ и ожирение играют значительную роль в развитии многих неинфекционных болезней, приводят к сокращению ожидаемой продолжительности жизни и оказывают неблагоприятное воздействие на качество жизни. Они обусловливают 44% случаев сахарного диабета 2 типа (СД2), 23% случаев ишемической болезни сердца (ИБС) и от 7 до 41% случаев некоторых видов рака [7].

В крупных проспективных исследованиях (во Фрамингемском исследовании – Framingham Heart Study, в исследовании здоровья медсестер – Nurses’ Health Study, в исследовании здоровья Буффало – Buffalo Health Study) было показано, что у женщин и мужчин с избыточной МТ или с ожирением повышен риск ССЗ. В то же время установлено, что снижение МТ у пациентов с ожирением позволяет предотвращать формирование ССЗ.

С одной стороны, ожирение независимо повышает риск ССЗ даже в отсутствие метаболических нарушений.

С другой стороны, ожирение служит важнейшим фактором риска не только ССЗ, но и СД2. Увеличение МТ на 1 кг повышает риск возникновения ССЗ на 3,1%, а СД2 – на 4,5–9% [8].

Анализ больших баз данных показал, что у представителей европеоидной расы наиболее низкая общая смертность наблюдается при ИМТ от 20 до 24,9 кг/м2; а в восточно-азиатской популяции, включая Китай, Корею, Японию, – при ИМТ от 22,6 до 27,5 кг/м2. Дальнейшее снижение МТ не защищает от возникновения ССЗ, а риск смерти повышается при значениях ИМТ выше или ниже указанных значений (U-образная зависимость уровня смертности от ИМТ) [9]. В РФ наиболее низкая общая смертность зарегистрирована при уровнях ИМТ 24–26,9 кг/м2, т.е. «благоприятный» прогностический диапазон ИМТ в российской популяции смещен в сторону более высоких значений [10].

Считается, что поддерживать нормальные значения окружности талии (ОТ) и соотношения окружности талии к оружности бедер (ОТ/ОБ) также важно, как и нормальную МТ. Все чаще говорится о необходимости включения АО в шкалы оценки риска ССЗ, особенно у женщин и пожилых лиц, а также использования параметров, характеризующих АО, для оценки результатов терапевтических вмешательств [11].

По мнению специалистов ВОЗ, невозможно объяснить нынешнюю эпидемию ожирения лишь генетической предрасположенностью отдельных людей без учета изменений в социальной, экономической, культурной и физической средах обитания [8]. Главным образом, это связано с малоподвижным образом жизни и с неправильным питанием. Считается, что проблема энергетического дисбаланса, наблюдающаяся среди населения, вызвана резким снижением уровня физической активности (ФА) и изменением рациона питания, который характеризуется увеличением потребления высококалорийных, но малопитательных пищевых продуктов и напитков (с высоким содержанием насыщенных и общих жиров, соли и сахара) при недостаточном потреблении фруктов и овощей. По оценкам специалистов ВОЗ, уровень ФА двух третей взрослого населения в большинстве стран европейского региона ВОЗ недостаточно высок для поддержания и улучшения здоровья и лишь в некоторых странах уровень потребления фруктов и овощей соответствует рекомендуемым нормам [8]. Среднее количество калорий на человека в сутки в России несколько ниже, чем в странах Европейского Союза (3376 против 3498 ккал), но при этом среднее количество фруктов и овощей на человека существенно ниже (184 кг/год против 232,5). По результатам исследования ЭССЕ-РФ (Эпидемиология Сердечно-Сосудистых заболеваний в регионах Российской Федерации) в РФ распространенность низкой ФА составляет 38,8%, а низкого потребления овощей и фруктов – 41,9% [12]. Такая ситуация позволяет ожидать неблагоприятного развития ситуации с ожирением и нарушениями обмена веществ у жителей России.

Ожирение часто ассоциировано с АГ, дислипидемией, нарушениями углеводного обмена, включая СД2, и с другими состояниями, которые также являются факторами риска ССЗ. Риск развития АГ у пациентов с ожирением в три раза выше, чем у людей, имеющих нормальную МТ. По данным исследования INTERSALT, отмечается повышение систолического АД на 4,5 мм рт.ст. на каждые 4,5 кг прибавки МТ [13].

Для ожирения характерно повышение уровней триглицеридов, ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), маленьких плотных ЛПНП, снижение ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), постпрандиальная гиперлипидемия с аккумуляцией атерогенных частиц и гиперпродукция аполипопротеина В (ароВ). Эти нарушения ассоциированы с воспалительными процессами и прямым повреждением эндотелия. У пациентов с ожирением (в особенности при наличии гипертриглицеридемии) содержание апоВ и ХС не-ЛПВП более точно отражает возможность образования атеросклеротических бляшек, чем уровни ХС ЛПНП, и снижение их уровней может рассматриваться как целевые параметры при лечении [14].

К «новым факторам риска» относят малоподвижный образ жизни и низкую ФА. Рекомендуется 30 минут умеренной ФА большинство дней в неделю, но даже 75 минут ФА в неделю позволяет снижать риск ССЗ на 14% [15]. Оказалось, что наиболее неблагоприятное воздействие оказывает длительное сидение в течение дня, даже если при этом соблюдаются нормы еженедельной ФА. Риск смертности среди таких людей выше, чем среди тех, кто редко сидит в течение дня и не выполняет рекомендованных норм по ФА. Так, среди женщин, которые смотрят телевизор более 40 часов в неделю, риск развития ожирения повышается на 94%, а риск развития СД – на 40%, также отмечено повышение сердечно-сосудистой и общей смертности. Причем среди женщин смертность при неактивном образе жизни выше, чем среди мужчин [16].

Скрининг на наличие ожирения и СД является первым шагом в лечении профилактике ССЗ. Взрослые должны проходить ежегодный скрининг на наличие ожирения. Согласно рекомендациям ВОЗ, у взрослых ИМТ 18,5–24,9 кг/м2 соответствует нормальной МТ, ИМТ 25–29,9 кг/м2 – избыточной МТ, а ожирение диагностируется при ИМТ выше 30 кг/м2. Однако в последнее время все чаще говорится о необходимости введения классификационных критериев ИМТ, учитывающих этническую принадлежность. Так, жителям Индии, выходцам из Азии, проживающим в США, предложено диагностировать избыточную массу тела при ИМТ выше 23 кг/м2, а ожирение – при ИМТ выше 25 кг/м2 [17]. В странах Европы приняты нормативы ВОЗ для ОТ (для европеоидной расы): при ОТ более 80 см у женщин, и более 94 см у мужчин – не рекомендуется дальнейшее увеличение МТ; при ОТ более 88 см у женщин и более 102 см у мужчин необходимо снижение МТ [11].

 

Лечение ожирения

Лечение ожирения должно быть направлено не только на снижение МТ и, по мнению некотрых специалистов, на поддержание нормальных значений ОТ, но и на коррекцию ассоциированных факторов риска. К долгосрочным целям лечения ожирения следует отнести снижение риска ССЗ, СД2 и других заболеваний, предотвращение неблагоприятного воздействия ожирения на здоровье.

Важная роль в лечении ожирения отводится мероприятиям, направленным на изменение образа жизни: здоровому питанию и повышению ФА. Причем чем выше интенсивность проводимых мероприятий, тем больше их эффективность [18]. В настоящее время для улучшения профиля факторов риска ССЗ рекомендуется снижение МТ на 7% и поддержание ФА не менее 150 мин/нед.

Считается, что для снижения сердечно-сосудистого риска полезны регулярные аэробные физические упражнения – от 3 до 4 занятий в неделю продолжительностью в среднем 40 минут за сеанс, а ФА умеренной и высокой интенсивности позволяет уменьшить уровни ХС и не-ЛПВП, снизить АД [19]. Кроме того, для снижения степени риска ССЗ подчеркивается необходимость сокращения времени, проводимого сидя: предлагается каждые 30–60 минут вставать, делать упражнения на растяжку или ходить [18, 19]. Использование шагомеров или приложений для мобильных устройств типа «персональный фитнес-тренер» позволяет повышать уровень ФА. Желательно совершать в среднем 10 тыс. шагов в день. Установлено, что сочетание диеты и повышения ФА более эффективно, чем какое-либо из этих воздействий в отдельности [20].

Здоровое питание – краеугольный камень профилактических мероприятий. Доказано, что для профилактики ССЗ и СД2 важно не только количество, но и качество потребляемых жиров и углеводов. Для снижения сердечно-сосудистого риска рекомендуется есть больше овощей, фруктов и цельнозерновых продуктов, включать в рацион молочные продукты c пониженной жирностью, «белое» мясо птицы, рыбу, бобовые, растительные масла (нетропические) и орехи; ограничить потребление сладостей, сладких прохладительных напитков, «красного» мяса и мясных продуктов [11, 19, 20].

Взрослым пациентам с избыточной МТ или ожирением, имеющим другие факторы риска ССЗ (повышенное АД, гиперлипидемию и/или гипергликемию), рекомендуется снижение МТ на 3–5% за счет ограничения калорийности рациона. Так, существуют международные рекомендации, в соответствии с которыми энергетическая ценность рациона в этом случае должна составлять от 1200 до 1500 ккал/сут для женщин и от 1500 до 1800 ккал/сут для мужчин; дефицит энергии – 500–750 ккал. Пациентам с дислипидемией также рекомендуется снижать потребление насыщенных жиров и минимизировать потребление трансненасыщенных жиров – так, чтобы на их долю приходилось не более 5–6% от суточной энергетической ценности пищи. Подчеркивается, что пациенты с АГ должны потреблять не более 2400 мг натрия в сутки, а наилучший эффект наблюдается при употреблении натрия менее 1500 мг/сут [21].

В соответствии с приказом Минздрава РФ № 330 «О мерах по совершенствованию лечебного питания в лечебно-профилактических учреждениях Российской Федерации» (с изменениями и дополнениями) от 05.08.2003 пациентам с различными степенями алиментарного ожирения в отсутствие выраженных осложнений со стороны органов пищеварения, кровообращения и других заболеваний, требующих специальных режимов питания, пациентам с СД2 и ССЗ, имеющим избыточную МТ или ожирение рекомендуется назначать вариант диеты с пониженной калорийностью. Это низкокалорийная диета с умеренным ограничением энергетической ценности (1340–1550 ккал) преимущественно за счет жиров и углеводов. Она имеет следующий химический состав: белки 70–80 г, в т.ч. животные 40 г; жиры общие 60–70 г, в т.ч. растительные 25 г; углеводы общие 130–150 г, исключая моно- и дисахариды. Исключаются простые сахара, ограничиваются животные жиры, поваренная соль (3–5 г/сут). Включаются растительные жиры, пищевые волокна (сырые овощи, фрукты, пищевые отруби). Ограничивается жидкость (свободная жидкость – 0,8–1,5 литра). Пища готовится в отварном виде или на пару без соли. Рекомендован дробный ритм питания 4–6 раз в день [22].

Но, несмотря на успехи и определенный прогресс в диетотерапии ожирения, разработка эффективных стратегий для диетологической профилактики ССЗ и контроля МТ остается актуальной задачей [23–25].

Наиболее эффективным считается участие в комплексных программах, «школах для пациентов» по изменению образа жизни (длительность участия должна составлять по меньшей мере 6 месяцев). Долгосрочные (≥1 года) комплексные программы могут включать регулярное консультрование специалиста, поощрение высокого уровня ФА (от 200 до 300 минут в неделю), контроля за МТ (по крайней мере раз в неделю) и приверженности низкокалорийной диете (поддержание сниженной МТ) [11, 19, 20]. В клинических исследованиях большинству пациентов с ожирением за год удается достигать снижения МТ на 7–10% от первоначальных значений. Но в реальной практике результаты лечения не столь успешны.

Фармакотерапия. Для пациентов, не способных снизить МТ или удержать сниженную МТ с помощью мероприятий, направленных на изменение образа жизни, может быть рассмотрен вопрос о назначении медикаментозного или хирургического лечения. Фармакотерапия может быть назначена взрослым пациентам с ИМТ выше 30 кг/м2 или с ИМТ выше 27 кг/м2 при наличии сопутствующих нарушений (АГ, СД2, дислипидемии), дополнительно к гипокалорийной диете и повышению ФА [19].

Возможности длительной фармакотерапии ожирения в настоящее время весьма ограничены, что обусловлено низкой эффективностью и неудовлетворительной безопасностью многих лекарственных препаратов, применяемых ранее для лечения ожирения. Высокие требования к безопасности применяемых лекарственных средств связаны с тем, что лечение ожирения должно проводиться длительно, фактически – пожизненно. От многих препаратов пришлось отказаться в связи с неблагоприятным профилем побочных эффектов и осложнений, или плохим влиянием на прогноз (сибутрамин, римонобант, фенфлурамин и др.).

Следует сказать, что для большинства применяемых на сегодняшних средств характерна невысокая эффективность. Препарат для лечения ожирения считается эффективным, если за 3 месяца его приема удалось достичь снижения МТ на 5 или более процентов, только в этом случае его прием можно продолжить. При сочетании фармакотерапии с мероприятиями, направленными на изменение образа жизни, удается достигать снижения МТ в среднем на 5 кг [3]. Для сравнения, по данным контролируемых исследований, через 1–2 года от начала терапии удается достигать снижения МТ на 4–6 кг на фоне диетотерапии, на 2–3 кг на фоне физических упражнений, на 20–40 кг после проведения бариатрических операций.

Список лекарственных препаратов, одобренных для длительного лечения ожирения, невелик. В большинстве стран мира, в т.ч. и в РФ, для длительного лечения ожирения разрешено применение орлистата. В США для длительной терапии ожирения FDA (Food and Drug Administration) зарегистрировано 5 лекарственных препаратов: орлистат (1999), лоркасерин (2012), фентерамин/топирамат с замедленным высвобождением (2012), налтрексон/бупропион с замедленным высвобождением (2014) и лираглутид (2014) [26]. Последние четыре препарата не зарегистрированы в РФ для лечения ожирения. В отношении большинства из них еще не накоплено достаточного клинического опыта и не известны результаты их длительного применения в широкой клинической практике, в т.ч. и то, как они в отдаленном периоде времени будут влиять на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность среди пациентов с ожирением.

Современные препараты для лечения ожирения у взрослых можно разделить на следующие основные группы:

К препаратам, ингибирующим желудочно-кишечную липазу, относят орлистат, цетилистат. В отношении орлистата накоплен достаточный опыт использования как в клинических исследованиях, так и в широкой клинической практике. Орлистат при приеме 3 раза в сутки во время или в течение часа после приема пищи приводит к выделению примерно 30% поглощенного жира. Было показано, что через год приема препарата в дозе 120 мг снижение МТ в среднем на 3,4 кг (~3,1% от начальной МТ) выше, чем в группе пациентов, получавших плацебо. При этом, по данным различных исследований, от 37 до 73% пациентов достигают клинически значимого (≥5%) снижения МТ и от 14 до 41% достигают снижения МТ≥10%, что значительно выше, чем в группе плацебо. Прием орлистата ассоциирован с улучшением профиля факторов риска ССЗ, через год терапии снижаются уровни общего ХС и ХС ЛПНП, глюкозы натощак, систолического и диастолического АД. По данным исследования XENDOS, за 4 года орлистат позволял снижать частоту возникновения СД2 (6,2 и 9,0% в группе плацебо соответственно) Неблагоприятные желудочно-кишечные последствия часто связаны с нарушениями диеты, избыточным потреблением жиров и обусловлены механизмом действия препарата. Эти проявления можно уменьшить путем обогащения рациона пищевыми волокнами или добавления препаратов, содержащих клетчатку [27, 28].

Утверждается, что цетилистат, который находится в III фазе клинических испытаний, но уже применяется для лечения ожирения в Японии, имеет более высокий профиль безопасности, меньше побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, чем орлистат [29].

К другим перспективным лекарственным средствам для лечения ожирения относят сахароснижающие препараты, агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (эксенатид и лираглутид). Многие современные препараты, применяемые для лечения СД2, несмотря на свою высокую сахароснижающую активность, достаточно часто вызывают увеличение МТ пациентов, что является нежелательным побочным эффектом при использовании данных лекарственных средств больными СД2 с ожирением. В ряде исследований показано, что прогрессирование ожирения характерно для лечения препаратами сульфонилмочевины, тиазолидиндионами, инсулином. Из антидиабетических средств только бигуаниды (метформин) и в меньшей степени акарбоза обладают анорексигенным и антиадипогенным эффектами [30, 31]. Поэтому возникла необходимость создания новых сахароснижающих препаратов, не только обладающих выраженным гипогликемическим действием, но и способствующих снижению МТ больных. Так, в клинических исследованиях было показано, что терапия эксенатидом приводит к нормализации углеводного обмена в сочетании c уменьшением МТ и низким риском гипогликемий. Проходят клинические испытания эксенатида для включения ожирения в список показаний к его назначению [32].

В декабре 2014 г. в США (FDA) было одобрено применение инъекционной формы лираглутида в дозе 3 мг для длительного лечения ожирения на фоне гипокалорийной диеты и повышенной ФА. Результаты лечения лираглутидом рекомендуется оценивать через 16 недель, лечение можно продолжать, только если достигнуто снижение МТ на 4% или более. В клинических исследованиях препарат снижал МТ на 4,5% более эффективно, чем плацебо у пациентов без СД, и на 3,7% более эффективно, чем плацебо у пациентов с СД2. Снизили МТ на 5% и более 49% пациентов, принимавших лираглутид, по сравнению с 16% в группе плацебо. Остается ряд вопросов, связанных с безопасностью длительного приема препарата. Так, например препарат не следует назначать пациентам, имеющим в анамнезе или в семейном анамнезе медуллярную карциному щитовидной железы, или пациентам с множественной эндокринной неоплазией 2-го типа, поскольку в исследованиях на грызунах были случаи выявления опухолей щитовидной железы. Описаны случаи повышения частоты сердечных сокращений (ЧСС) на фоне приема препарата, при устойчивом повышении ЧСС в покое прием препарата должен быть прекращен. В настоящее время исследования продолжаются, в одном из них оцениваются сердечно-сосудистые исходы у пациентов, принимающих лираглутид [33].

Лоркасерин – селективный агонист серотониновых рецепторов 2C (5HT2c). Препарат, одобренный FDA в 2012 г. на основании двух крупных плацебо-контролируемых рандомизированных исследований пациентов без СД (BLOOM, BLOSSOM) и одного исследования пациентов с СД (BLOOM-DM). Лоркасерин имеет умеренную эффективность с приемлемым профилем безопасности. Снижение МТ в среднем составляет 5,6 кг, что на 3,2 кг (~на 3,2% от исходной МТ) больше, чем в группе плацебо. Однако доля пациентов, снизивших массу тела на ≥5% от первоначальной МТ, в группе пациентов, получавших 10 мг лоркасерина, была значительно больше, чем в группе плацебо (BLOOM: 47 против 20%, BLOSSOM: 47 против 25%, BLOSSOM-DM: 37 против 16%) или ≥10% (BLOOM: 23 против 8%, BLOSSOM: 23 против 10%, BLOSSOM-DM: 16 против 4%). Отмечено значимое снижение АД, уровней общего ХС, ХС ЛПНП и триглицеридов. Среди пациентов с СД2 лечение привело к снижению МТ и уровней гликозилированного гемоглобина. Однако безопасность препарата в отношении сердечно-сосудистой патологии точно не известна. По данным однолетнего исследования, частота выявления клапанных пороков у пациентов, принимавших лоркасерин, была на 16% выше, чем в группе плацебо, хотя различия между группами по этому показателю и не были статистически значимыми. Аналогичная ситуация наблюдалась и с повышением АД. Ожидаются результаты долгосрочных исследований по оценке сердечно-сосудистого риска на фоне приема препарата [28, 34].

Комбинированная фармакотерапия. Первый, утвержденный для длительного лечения ожирения FDA, – комбинированный препарат, в котором в одной капсуле содержатся низкие дозы симпатомиметика фентерамина и нестандартные дозы антиэпилептического средства топирамата. Существует 4 фиксированные дозировки препарата: 3,75 мг фентермина/23 мг топирамата (начальная доза); 7,5 мг фентермина/46 мг топирамата (рекомендуемая доза); 11,25 мг фентермина/69 мг топирамата (титрование дозы); 5 мг фентермина/92 мг топирамата (максимальная доза). Дозировка увеличивается не ранее чем через 14 дней лечения, если потеря МТ является недостаточной. По данным рандомизированного клинического исследования EQUIP, у взрослых без СД2 и с ИМТ≥35 кг/м2 при приеме максимальной дозировки препарата за год потеря МТ от исходной составила 10,9% по сравнению со снижением на 1,6% при приеме плацебо. Причем 67% пациентов, получавших высокую дозу, снизили МТ более чем на ≥5% от исходной, и 47% потеряли ≥10% от исходной МТ (17 и 7% в группе плацебо соответственно). А у взрослых пациентов высокого риска с ИМТ от 27 до 45 кг/м2 и имеющих ≥2 сопутствующих заболеваний (исследование CONQUER) за год лечения МТ снизилась на 8,1 кг (7,8%) при приеме рекомендуемой дозы, на 10,2 кг (9,8%) – при приеме максимальной дозы и на 1,4 (1,2%) кг – в группе плацебо. Кроме того, доля пациентов, снизивших МТ на ≥5% от исходного, составила 62% (рекомендуемая доза), 70% (максимальная доза) и 21% в группе плацебо. Доля пациентов, снизивших МТ на ≥10% от исходного, – 37%, 48 и 7% соответственно.

В целом можно говорить, что на фоне лечения отмечено улучшение профиля факторов риска ССЗ, а также у пациентов, принимавших максимальные дозы препарата, была значительно ниже частота впервые выявленного СД2, чем в группе плацебо (0,9 и 3,7% соответственно). Проблемы при приеме препарата могут быть связаны с риском врожденных аномалий лицевого скелета у плода при приеме препарата во время беременности, увеличением ЧСС в покое, могут быть психиатрические нарушения. Препарат не следует назначать женщинам репродуктивного возраста, которые могут забеременеть, и пациентам с недавними событиями или нестабильными состояними, обусловленными сердечно-сосудистой или цереброваскурярной патологией [19, 26, 28, 34, 35].

Комбинация налтрексона 32 мг и бупропиона 360 мг с замедленным высвобождением – это сочетание фиксированной дозы двух препаратов: налтрексона, антагониста опиоидных рецепторов, который в течение многих лет используется прежде всего для лечения пациентов с алкогольной и/или опиоидной зависимостью; и бупропиона – ингибитора обратного захвата норэпинефрина и дофамина, который применяется для лечения депрессии и прекращения курения. В клиническом исследовании через год терапии средняя потеря МТ была на 4,1% больше, чем в группе плацебо. Причем 42% пациентов, принимавших эту комбинацию, достигли снижения МТ по меньшей мере на 5% от исходной по сравнению с 17% у пациентов в группе плацебо.

У пациентов с ожирением или избыточной МТ, страдающих СД2, средняя потеря МТ была на 2% больше, чем в группе плацебо. Подчеркивается, что, поскольку препарат содержит бупропион, при его приеме есть риск возникновения суицидальных мыслей и попыток. Также отмечается, что «у пациентов, принимающих бупропион для прекращения курения, были зарегистрированы серьезные психоневрологические нарушения». Препарат может вызывать судороги, повышать АД и ЧСС. Поэтому он противопоказан при неконтролируемой АГ, наличии судорог в анамнезе [3, 26, 27, 36].

Препараты центрального действия (фентермин, диэтилпропион, фендиметразин и бензфетамин) снижают аппетит за счет активации адренергических и дофаминергических рецепторов. Они зарегистрированы FDA для кратковременного лечения ожирения (не более 12 недель из-за риска развития привыкания и преходящей эффективности). При их приеме отмечается умеренное снижение МТ. При их приеме возможно возникновение ряда побочных эффектов, среди которых увеличение ЧСС (сердцебиение) и повышение АД (АГ). Соответственно, они противопоказаны при АГ, прогрессирующих ССЗ, гипертиреозе, глаукоме, психическом возбуждении и лекарственной зависимости в анамнезе [40]. Представитель этой группы – фенилпропаноламин – был недавно отозван с рынка из-за ассоциирующихся с его применением случаев геморрагического инсульта у женщин [19, 26, 27].

Беременные женщины и женщины, планирующие беременность, не должны принимать лекарственные средства для лечения ожирения и снижения МТ.

К лекарственным средствам, часто назначаемым для профилактики и лечения ожирения, которые не указаны среди показаний в инструкциях, относят флуоксетин, бупропион, метформин, прамлитид, противоэпилептическое средство зонисамид. Флуоксетин позволяет снижать МТ в первые 6 месяцев приема, но при дальнейшем приеме малоэффективен. Метформин позволяет снижать массу тела на 2% более эффективно, чем плацебо, для пациентов с предиабетом или имеющих другие инсулинрезистентные состояния он относительно безопасен. Прамлинтид – препарат нового класса, синтетический аналог человеческого амилина используется пациентами с СД2 или СД1. По данным мета-анализа, он позволяет снижать МТ пациентам как с СД, так и с ожирением, не имеющим СД, приблизительно на 2,2 кг более эффективно, чем в группе плацебо [26, 27, 38].

К новым лекарственным средствам, находяшимся на начальных стадиях исследований, относят велнеперит (антагонист рецептора нейропептида Y5), тесофензин (тройной ингибитор обратного захвата моноаминов), белораниб (ингибитор метионина амино-пептидазы 2) и др. Понимание патофизиологии ожирения неуклонно растет, существует ряд молекулярных мишеней и новые, многообещающие препараты, сейчас находятся в стадии разработки [3].

Будущие стратегии для лечения ожирения необходимо направить на устойчивое снижение МТ при максимальной безопасности. В настоящеее время эксперты считают маловероятным, что единственный фармакологический агент будет эффективно и значительно снижать МТ при ожирении. Возможно, что эта стратегия потребует совместного введения нескольких лекарственных препаратов с различными механизмами действия [3, 25, 32], оптимально фиксированных комбинаций.

В некоторых случаях при ИМТ более 40 кг/м2 или при ИМТ более 35 кг/м2 и наличии ассоциированных с ожирением заболеваний, если лечение, включающее мероприятия по измению образа жизни, оказалось неэффективным, приходится рассматривать вопрос о проведении бариатрической операции [19, 39]. При этом пациент должен быть психически здоровым и достаточно здоровым в целом, чтобы польза от операции была выше рисков. В настоящее время не достигнуто консенсуса в отношении того, какие виды бариатрических операций или какие приспособления позволяют снижать риск возникновения ССЗ, СД2 и смертность.

Таким образом, главным в нашем понимании ожирения остается то, что это заболевание связано с избыточным потреблением калорий на фоне низкого расхода энергии, поэтому основой лечения ожирения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний остаются здоровое питание и ФА.

И только в случае недостаточной эффективности мероприятий по изменению образа жизни, психологической коррекции дополнительно может быть назначена фармакотерапия ожирения. К главным требованиям к лекарственным препаратам для лечения ожирения относятся их эффективность и безопасность. К сожалению, вопрос о долгосрочном снижении сердечно-сосудистых рисков на фоне современной фармакотерапии ожирения остается открытым.

 

Литература

  1. Иванова А.Е., Павлов Н.Б., Михайлов А.Ю. Тенденции и региональные особенности здоровья взрослого населения России. Социальные аспекты здоровья населения. 2011;19(3):1–27.
  2. Шальнова С.А., Конради А.О., Карпов Ю.А. Анализ смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в 12 регионах Российской Федерации, участвующих в исследовании «Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в различных регионах России». Российский кардиологический журнал. 2012;5(97):6–11.
  3. George M., Rajaram M., Shanmugam E. New and emerging drug molecules against obesity. J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. 2014;19(1):65–76.
  4. Helfand M., Buckley D.I., Freeman M. Emerging risk factors for coronary heart disease: a summary of systematic reviews conducted for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann. Intern. Med. 2009;151:496–507.
  5. Smith C., Bailey K., Emerson J., Nemetz P.N., Roger V.L., Palumbo P.J., Edwards W.D., Leibson C.L. Contributions of increasing obesity and diabetes to slowing decline in subclinical coronary artery disease. J. Am. HeartAssoc. 2015;4(4).
  6. Шальнова С.А., Деев А.Д. Масса тела у мужчин и женщин (результаты обследования Российской национальной представительной выборки населения). Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2008;6:60–3.
  7. Трошина Е.А. Стратегия ВОЗ по предотвращению ожирения. Первый день борьбы с ожирением в России. Эндокринология: новости, мнения, обучение 2013;2:55–60.
  8. Obesity and overweight: Fact sheet N 311. Geneva, World Health Organization Press. 2014; 1 p.
  9. Zheng W., McLerran DF., Rolland B., Zhang X. Association between body-mass index and risk of death in more than 1 million Asians. N. Engl. J. Med. 2011;364(8):19–29.
  10. Шальнова С.А., Деев А.Д., Капустина А.В. Масса тела и ее вклад в смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и всех причин среди российского населения. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2014;13 (1):44–8.
  11. The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur. Heart J. 201;33:1635–701.
  12. Баланова Ю.А., Концевая А.В., Шальнова С.А. и др. Распространенность поведенческих факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний в российской популяции по результатам исследования ЭССЕ-РФ. Профилактическая медицина 2014;5:42–52.
  13. Stamler J., Rose G., Stamler R. INTERSALT study findings. Public health and medical care implications. Hypertension. 1989;14 (5):570–77.
  14. An International Atherosclerosis Society Position Paper: Global recommendations for the management of dyslipidemia: Executive summary. Atherosclerosis. 2014;232:410–13.
  15. Saunders T., Larouche R., Colley R. Acute sedentary behaviour and markers of cardiometabolic risk: a systematic review of intervention studies. J. Nutr. Metab. 2012;2012:712435.
  16. Barnes A.S. Emerging modifiable risk factors for cardiovascular disease in women: obesity, physical activity, and sedentary behavior. Tex. Heart. Inst. J. 2013;40(3):293–95.
  17. Misra A. Ethnic-Specific Criteria for Classification of Body Mass Index: A Perspective for Asian Indians and American Diabetes Association Position Statement. Diabetes Technol. Ther. 2015; 22.
  18. Eckel R., Jakicic J., Ard J., de Jesus J.M., Houston Miller N., Hubbard V.S., Lee I.M., Lichtenstein A.H., Loria C.M., Millen B.E., Nonas C.A., Sacks F.M., Smith S.C. Jr, Svetkey L.P., Wadden T.A., Yanovski S.Z. 2013 AHA/ACC guideline on lifestyle management to reduce cardiovascular risk. J. Am. Coll. Cardiol. 2014;63:2960–84.
  19. Guidelines for the management of overweight and obesity in adults. American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines, Obesity Expert Panel, 2013. Obesity (Silver Spring). 2014;Suppl. 2:41–410.
  20. Rydеn L., Grant P.J., Anker S.D. ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD: the Task Force on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and developed in collaboration with the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur. Heart. J. 2013;34(39):3035–87.
  21. Kohli P., Whelton S., Hsu S., et al. Clinician’s Guide to the Updated ABCs of Cardiovascular Disease Prevention. Curr. Pharm. Des. 2013;19(27):4938–52.
  22. Система ГАРАНТ. Режим доступа: http://base.garant.ru/12132439/
  23. Стародубова А.В., Павловская Е.В., Строкова Т.В., Сурков А.Г.. Эффективность диетотерапии ожирения у девушек. Педиатрия 2014;5:61–6.
  24. Юдочкин А.В., Шарафетдинов Х.Х., Плотникова О.А., Стародубова А.В. Современные представления о роли питания и генетических факторов в развитии метаболического синдрома Вопросы питания. 2011;3(80):16–24.
  25. Gouni-Berthold I., Brüning J., Berthold H. Novel approaches to the pharmacotherapy of obesity. 2012;Curr. Pharm. Des. 12
  26. Apovian C., Aronne L., Bessesen D., McDonnell M.E., Murad M.H., Pagotto U., Ryan D.H., Still C.D. Pharmacological Management of Obesity: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2015;100(2):342–62.
  27. Yanovski S., Yanovski J. Long-term Drug Treatment for Obesity: A Systematic and Clinical Review JAMA. 2014;311(1):74–86.
  28. Torgerson J.S., Hauptman J., Boldrin M.N., Sjostrom L. XENical in the prevention of diabetes in obese subjects (XENDOS) study: a randomized study of orlistat as an adjunct to lifestyle changes for the prevention of type 2 diabetes in obese patients. Diabetes Care. 2004;27(1):155–61.
  29. Gras J. Cetilistat for the treatment of obesity. DrugsToday(Barc). 2013;49(12):755–59.
  30. Стародубова А.В., Кисляк О.А. Возможности антигипергликемической терапии у женщин с менопаузальным метаболическим синдромом. Проблемы женского здоровья. 2013;2(8):11–7.
  31. Стародубова А.В., Кисляк О.А., Матюхина М.Н. Динамика показателей липидного и углеводного обменов у женщин с менопаузальным метаболическим синдромом на фоне антигипергликемической терапии. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2011;4(10):83–9.
  32. Анциферов М.Б., Дорофеева Л.Г. Новые подходы в лечении сахарного диабета типа 2: глюкагоноподобный пептид-1 и эксенатид (Баета). Фарматека. 2007;11:14–9.
  33. Ladenheim E. Liraglutide and obesity: a review of the data so far. Drug Design, Development and Therapy. 2015;9:1867–75.
  34. Shyh G., Cheng-Lai A. New antiobesity agents: lorcaserin (Belviq) and phentermine/topiramate ER (Qsymia). Cardiol. Rev. 2014;22(1):43–50.
  35. Sweeting A., Tabet E., Caterson I., Markovic T. Management of obesity and cardiometabolic risk – role of phentermine/extended release topiramate. Diabetes Metab. Syndr. Obes. 2014;7:35–44.
  36. Verpeut J., Bello N. Drug safety evaluation of naltrexone/bupropion for the treatment of obesity. Expert Opin. Drug. Saf. 2014;13(6):831–41.
  37. Shukla A., Buniak W., Aronne L. Treatment of obesity in 2015. J. Cardiopulm. Rehabil. Prev. 2015;35(2):81–92.
  38. Струтынский А.В., Баранова А.А., Тришина В.В., Журавлев А.К., Голубев Ю.Ю. Результаты 6-месячного лечения больных с артериальной гипертензией и абдоминальным ожирением селективным агонистом I1-имидазолиновых рецепторов моксонидином. Лечебное дело. 2014;3:25–31.
  39. Морбидное ожирение / Под ред. И.И. Дедова. М., 2014. 608 с.

 

Источник: журнал «Фарматека» №17(310), 2017

Чтобы оставить комментарий, Вам необходимо авторизоваться (либо зарегистрироваться)

Комментарии

  • Комментариев пока нет