Авторы: Е.А. Черневская, Н.В. Белобородова

 

Введение

Радикальные изменения в составе, разнообразии и метаболической активности микробиоты кишечника пациентов в критическом состоянии с большой вероятностью отрицательно влияют на исход лечения. Дисфункция микробиоты может быть предиктором и, возможно, основной причиной инфекционных осложнений и сепсиса. В клинике используют объективные шкалы оценки тяжести состояния пациента, включающие специфические параметры нарушений органов и систем, однако функция микробиоты не считается специфичной и, поэтому, не оценивается. Технические возможности последнего десятилетия позволили охарактеризовать кишечную микробиоту, что способствовало пониманию происходящих процессов. Авторы провели анализ данных о роли микробиоты кишечника как метаболического «реактора» при критических состояниях, возможных осложнениях, связанных с дисбалансом «вредных» и «полезных» бактерий, а также рассмотрели потенциал целевой терапии, направленной непосредственно на коррекцию микробиоты кишечника. Для поиска статей были использованы базы данных Scopus и Web of Science с 2001 по 2018 год: (Gut Microbiota) AND (Critically ill OR Intensive care unit), взяты ключевые слова для поиска: микробиота кишечника, метаболизм, сепсис, антибиотики, пациенты в критическом состоянии, полиорганная недостаточность. Ряд вопросов в понимании взаимодействия кишечной микробиоты и организма хозяина остается открытым. Необходимо учитывать вмешательство микробного метаболизма при оценке метаболома пациентов с сепсисом. Среди низкомолекулярных соединений, обнаруженных в крови пациентов с сепсисом, особое внимание заслуживают молекулы, которые можно отнести к «общим метаболитам» человека и бактерий, например, продукты биодеградации ароматических соединений, содержание которых многократно увеличивается в крови пациентов с сепсисом. Следует учитывать и моделировать в экспериментах изменения внутренней среды человека, которые происходят во время радикальной перестройки микробиома пациентов в критическом состоянии. Такой подход открывает новые перспективы для объективного мониторинга заболеваний, проводя оценку метаболического профиля в определенный момент времени на основе интегральных показателей, отражающих состояние системы микробиом/метаболом, что в будущем обеспечит новые мишени для терапевтического воздействия.

Ключевые слова: микробиом кишечника; критические состояния; ароматические микробные метаболиты; метаболом; органная дисфункция; сепсис.

 

Микробиом в норме

Микробиом кишечника — «черный ящик», привлекающий в настоящее время внимание исследователей для «расшифровки» и понимания патогенеза многих заболеваний. Более 70% видов микроорганизмов не поддаются микробиологическому культивированию, то есть не могут быть выделены в чистой культуре на искусственных питательных средах и идентифицированы. Технологический прорыв позволил шагнуть от простого определения микроорганизмов до понимания их функций и взаимодействия внутри организма. Позволяющие проанализировать всю совокупность процессов, происходящих в клетке или целом живом организме — омиксные технологии (геномика, транскриптомика, метагеномное секвенирование, протеомика и метаболомика) полностью трансформировали наши представления о составе и функции «невидимого органа» [1]. Широкое распространение микробиомных исследований стало возможным около 10 лет назад с появлением высокопроизводительных секвенаторов нового поколения (NGS), которые позволяют за короткие сроки массово расшифровывать совокупный геном микробиомов — метагеном. Сегодня для высокопроизводительного секвенирования нуклеотидных последовательностей микроорганизмов используется ген 16S рРНК. Этот ген кодирует одну из РНК, составляющих основу бактериальных рибосом, и присутствует в геномах всех известных микроорганизмов. При этом его структура достаточно консервативна, но вариабельные видоспецифичные участки позволяют идентифицировать микроорганизмы различной систематической принадлежности. Схема исследования достаточно проста, но трудоемка: на первом этапе из образца выделяют ДНК, затем получают так называемую геномную библиотеку, содержащую копии гена 16S рРНК, принадлежащие различным бактериям. Библиотеку «читают» с использованием высокопроизводительных секвенаторов, обеспечивающих получение нескольких тысяч нуклеотидных последовательностей гена 16S рРНК для каждого из образцов. Следующий этап — анализ огромного массива полученных данных с помощью методов биоинформатики. Результаты представляют способом, наиболее подходящим в каждом конкретном случае. Внедрение более современных технологий, в частности нанопоровое секвенирование позволяет быстро выполнять идентификацию бактерий в образцах и находить маркеры резистентности к антимикробным препаратам в течение 5–10 минут, а сам секвенатор весит менее 100 грамм и может поместиться в кармане. В настоящее время идет клиническая апробация данного метода [2]. Проект изучения человеческого микробиома (HMP) был инициирован в 2008 Национальным институтом здравоохранения США (NIH) с целью выделения и характеристики микроорганизмов в норме и патологии [3]. Конечной целью проекта являлось выявление связи человеческого микробиома со здоровьем человека или болезнью. Однако спустя 10 лет мы по-прежнему на пути к решению поставленных задач. Микробиом человека — совокупность более 1014 микроорганизмов (бактерии, вирусы, грибы), которые колонизируют кожу, ротовую полость, легкие, репродуктивную систему и желудочнокишечный тракт, что в несколько десятков раз превышает количество клеток макроорганизма [4, 5]. Исследуя функцию и разнообразие микробиома у здоровых взрослых было обнаружены таксономические изменения в составе микробного сообщества в разных анатомических участках одного и того же человека, а также существенные изменения в одноименных локусах у разных людей [6]. При этом микробиом кишечника — самый сложный, разнообразный и метаболически активный «орган», оказывающий комплексное воздействие на организм человека. Микробиом уникален для каждого человека наподобие «отпечатка пальцев», позволяющего распознавать более 80% индивидуумов в популяции независимо от среды обитания, образа жизни, питания и приема лекарственных препаратов [7]. В аналогичных патофизиологических условиях, несмотря на вариации состава между индивидуумами функции микробиома сохраняются [8]. В микробиоте человека преобладают 4 из 50 известных типов бактерий (Actinobacteria, Bacteroidetes, Firmicutes и Proteobacteria) [9], при этом присутствует много уникальных бактериальных генов [10], что приводит к высокой степени функциональной избыточности [11]. Микробиом преимущественно cостоит из бактерий, относящихся к двум типам — Bacteroidetes и Firmicutes, участвующих в регуляции метаболизма липидов и желчных кислот и поддерживающих гомеостаз энергетического обмена [12]. Профили утилизации поли- и олигосахаридов различны у микроорганизмов, входящих в состав данных типов, что предположительно находит отражение в метаболической структуре синтеза летучих жирных кислот. В попытке упростить модель, описывающую микробиоту, исследователи сосредоточили свое внимание на характеристике соотношения Bacteroides/ Firmicutes (B/F). Показано, что в европейской популяции, численное соотношение B/F может изменяется с возрастом [13].

 

 

Состав микробиоты кишечника российской популяции отличается от европейской и азиатской, отмечено превалирующее количество бактерий типа Firmicutes [14]. Трудно четко разделить эти группы на «полезные» и «вредные» для человека микроорганизмы, но традиционно принято считать «полезными» представителей нормальной микробиоты человека, включающие бактерии рода Bifidobacterium, Bacteroides, Ruminococcus, Lactobacillus и «вредные»/условно-патогенные микроорганизмы — Bacillus spp., Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus, Clostridiums spp. и др., сводная информация приведена на рис. 1. Эквилибриум (стабильность и разнообразие) микробиоты в нормальных физиологических условиях поддерживается симбиотическими взаимоотношениями сотен видов бактерий с клетками макроорганизма, что играет ключевую роль в обеспечении экосистемы человека. С первых часов жизни ребенка бактерии взаимодействуют с эпителиальными и иммунными структурами кишечника, активируя иммунную систему макроорганизма [15, 16]. Ряд доклинических работ показывает защитную функцию микробиома в отношении условно патогенных микроорганизмов на протяжении всей жизни. Так, в исследовании у 500 здоровых добровольцев различия в метаболических микробиомцитокин — ассоциированных путях приводили к дифференцированному запуску иммунного ответа на определенные виды микроорганизмов, такие как Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Bacteroides fragilis и Candida albicans [17]. Предположительно, именно провоспалительный иммунитет может быть необходимым компонентом установления и поддержания состояния гомеостаза между организмом человека и его микробиотой [18]. Комменсальные микроорганизмы (живущие в тесной взаимосвязи с организмом, не причиняя им при этом вреда), как правило, приносят пользу хозяину. Они регулируют врожденные и адаптивные иммунные ответы, влияют на порог активации патогенных стимулов в большей степени за счет малых молекул, которые опосредуют взаимодействие хозяин-микроорганизм [19]. Тем самым они предотвращают колонизацию патогенными видами. Короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA), которые в отечественной литературе чаще называют летучие жирные кислоты (ЛЖК), являются классическим примером того, как молекулы бактериального происхождения, способствуют иммунному гомеостазу кишечника [20]. ЛЖК служат источником энергии для эпителиальных клеток кишечника, модулируют продукцию цитокинов, индуцируют увеличение регуляторных Т-клеток. Ряд других метаболитов также оказывает влияние на функционирование организма, например ароматическая аминокислота триптофан, поступающая с пищей. Триптофан метаболизируется бактериями кишечника, в результате чего образуются различные производные, в том числе индолпропионовая кислота, которая легко абсорбируется через кишечный эпителий и поступает в кровоток. При этом биологическая активность индолпропионовой кислоты, как и многих других малых молекул микробного происхождения, интенсивно изучается [21]. Гены «полезных» резидентных микроорганизмов включены в генофонд хозяина [22], однако, при определенных условиях обычно безвредные бактерии преодолевают защиту хозяина, проникают через анатомические барьеры, покидают характерные локусы и становятся патогенными, так как приводят к тяжелой инфекции и сепсису [23]. Обобщая многочисленные данные литературы, исследователи приходят к пониманию важности колонизационной резистентности и метаболической активности микробиоты кишечника для оптимального физиологического состояния организма, называя это явление интеграцией метаболизма человека и его микробиома [24].

 

Микробиом при критических состояниях

Традиционно в реанимационных отделениях идет серьезная борьба с микробами, используются самые мощные антисептики, многокомпонентные схемы антибактериальной терапии, направленные против резистентных госпитальных штаммов. Этому противостоянию не видно конца, и нельзя выйти победителем в этой борьбе без глубинного понимания механизмов нарушения микробиома у пациентов реанимационных отделений. Радикальные изменения качественного и количественного состава микроорганизмов у пациентов в критическом состоянии, обусловлены прежде всего гипоксией, гиперкапнией, использованием препаратов, угнетающих секрецию желудка, вазоактивных агентов, седацией и анальгезией, нарушающих моторику ЖКТ, недостатком нутриентов в кишечнике, вследствие парентерального и энтерального питания с недостаточным для микробиоты составом, например неперевариваемыми углеводами, и, конечно, применением антибиотиков [25]. Микробиота активно борется за выживание в естественных биоценозах, прежде всего — в кишечнике, но при критических состояниях макроорганизма деятельность этого «метаболического реактора» в организме больного направлена на выживаемость микробиоты — за счет хозяина [24]. Показано, что у пациентов в критическом состоянии нарушение состава микробиоты в проксимальных отделах кишечника служит предиктором нозокомиальных инфекций, в этиологии которых преобладают те же микроорганизмы, при этом терапевтическое воздействие на кишечник, способно снизить частоту инфекционных осложнений и летальность [26]. При неблагоприятных условиях прежде всего разрушаются микробные биопленки симбиотических видов, например бифидо-, лактобактерии прекращают свою жизнедеятельность или исчезают совсем (дисбиоз), а другие, например, энтеробактерии, стафилококки — вместо естественных биотопов формируют биопленки в верхних отделах пищеварительного тракта (синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке), что проявляется несостоятельностью кишечного барьера и интоксикацией. Покинув биопленки, выжившие бактерии в планктонной форме циркулируют в крови «в поиске» более благоприятных условий, что регистрируется как «бактериемия». Устойчивые к факторам защиты (в том числе — к антибиотикам) бактерии «оседают» на микротромбах, в экссудате, поврежденном эпителии/эндотелии, формируя гнойно-воспалительные очаги во внутренней среде организма человека («септикопиемия») [24]. Современные методы позволяют оценить микробное сообщество в целом, включая некультивируемые виды микроорганизмов, однако крайне ограниченное число работ посвящено изучению микробиома кишечника при критических состояниях [27, 28]. Единичные исследования характеризуют динамические изменения кишечной микробиоты при продолжительном пребывании в ОРИТ, когда микроорганизмы оказываются в условиях беспрецедентной экологической катастрофы, выживая в острой конкуренции за ограниченные ресурсы во враждебном микроокружении. Так, «микробный отпечаток» микробиома кишечника 14 пациентов ОРИТ характеризовался значительным нарушением микробного сообщества, низким уровнем биоразнообразия и мультирезистентностью патогенов, подтверждая гипотезу о микробиоме кишечника как «поврежденном органе» у пациентов при критическом состоянии. Фактически, основная клеточная масса бактерий (нормальная микробиота) оказывается разрушенной, а доминирующее положение занимает «патобиота» или «бомба замедленного действия», источник постоянной угрозы распространения патогенов [29]. Так, например, потеря комменсальных бактерий, преимущественно анаэробов, может индуцировать чрезмерный рост Enterococcus [30], что по данным авторов, коррелирует с органной недостаточностью, продолжительностью пребывания в ОРИТ и летальным исходом [28]. Исследователи Ojima et al. (2016) предложили использовать коэффициент отношения типов бактерий Bacteroidetes/Firmicutes (B/F) при динамическом наблюдении у 12 пациентов в ОРИТ. Показано, что изменение соотношения B/F связано с неблагоприятным исходом у пациентов при критическом состоянии, различия статистически значимы (p=0,022). Так, у умерших пациентов наблюдались экстремальные значения коэффициента B/F: преобладание типа Bacteroidetes и значения B/F более 10 — отмечено у 4 из 6 умерших, в то время как менее 0,1 — только у одного пациента. У всех выживших пациентов отношение B/F оставалось в границах более 0,1 и менее 10 [31]. Однако авторы согласны с тем, что исследование имеет ряд ограничений — малый размер выборки, недостаточный для того, чтобы выявить причины изменений в составе микробиоты, а главное — анализ на уровне типов бактерий, куда включены виды, существенно различающиеся метаболической направленностью. Обширное мультицентровое исследование микробиома трех локусов — кишечника, кожи и ротовой полости у 115 пациентов ОРИТ в динамике (1-я точка — поступление в ОРИТ, 2-я точка — выписка) позволило доказать, что критическое состояние приводит к значительному и быстрому дисбиозу. «Микробиом критического состояния» характеризовался дисбалансом нормальных («способствующих здоровью») и условно- патогенных бактерий, что в свою очередь делает пациентов восприимчивыми к нозокомиальным инфекциям, сепсису и органной недостаточности [32]. Результаты расшифровки состава микробиома доказывают его важность как диагностического и прогностического маркера в ОРИТ, и являются основой для разработки перспективной терапии, улучшающей результаты лечения пациентов при критических состояниях. Важно отметить, что ряд работ сосредоточен на грубой механистической оценке типов микроорганизмов и их соотношения, упуская тот факт, что тип объединяет как «полезные», так и «вредные» виды микроорганизмов, и не позволяет оценить их метаболическую активность. В наших исследованиях при динамической оценке микробиома у пациентов ОРИТ показаны выраженные нарушения биоразнообразия микробиома кишечника, что проявляется также изменением уровня ароматических микробных метаболитов (АММ) в сыворотке и кишечном содержимом [33].

 

Метаболическая активность микробиоты: от структуры к функции

Накопление знаний о видовом составе микробиоты очень важно, но недостаточно для понимания ее функции в организме. При критическом состоянии выраженные нарушения происходят не только в изменении видового разнообразия, но и в метаболизме микробиоты, что может приводить, в определенных условиях, к необратимым поломкам гомеостаза и гибели макроорганизма. В огромном числе исследований доказана биологическая роль короткоцепочечных метаболитов анаэробов — ЛЖК — в регуляции иммунореактивности. Действие ЛЖК осуществляется локально, преимущественно в кишечнике, так как эти метаболиты продуцируются анаэробными бактериями, колонизирующими слизистые оболочки, и здесь же потребляются эпителиоцитами (например, энтероцитами в кишечнике), практически, не поступая в кровь [34]. Основные короткоцепочечные жирные кислоты (бутират, пропионат, ацетат) стимулируют пролиферацию и дифференцировку эпителиальных клеток в кишечнике, усиливают кровообращение стенки кишечника, улучшают перистальтику ЖКТ [35]. Кроме того, бутират обладает противовоспалительным эффектом посредством ингибирования активности NF-kB [36] и увеличивает митохондриальную активность [37]. Cумма этих трех жирных кислот была значительно снижена в фекалиях у пациентов с SIRS, рН кишечной среды значимо смещалось в щелочную сторону. Снижение бутирата, пропионата и ацетата ассоциировалось с достоверно более низким количеством анаэробных бактерий, особенно Bifidobacterium и Lactobacillus и более высоким содержанием Staphylococcus и Pseudomonas у пациентов с SIRS, по сравнению со здоровыми добровольцами [38]. Показано, что микробные сообщества тонкой кишки зависят от способности быстрого поступления и биотрансформации относительно простых углеводов, в условиях быстрой адаптации и доступности питательных веществ. Микробиота в толстом кишечнике обладает узкой специализацией по эффективной деградации сложных углеводов: лактат, продуцируемый Streptococcus spp. может использоваться как энергетический источник для Veillonella spp. с конечной продукцией ЛЖК [39]. Идентификация специфических метаболитов микробиоты (ЛЖК, индолов, желчных кислот, ниацина, таурина, ретиноевой кислоты и др.), и оценка их влияния на иммунную систему позволила расшифровать колонизационные механизмы и корегуляцию иммунных и микробных клеток. Это привело к пониманию, что микробиота, через продукцию метаболитов, охватывающих широкий спектр химических групп и клеток-мишеней, модулирует сигнальные пути, которые способствуют иммунному гомеостазу слизистых [40]. Среди метаболитов бактерий, входящих в состав микробиоценоза человека, особый интерес представляет изучение роли ароматических микробных метаболитов (АММ) [41]. Ряд исследований последних лет отводит центральную роль метаболизму и биотрасформации ароматической аминокислоты — триптофана в перекресте микробных путей и организма хозяина при различных заболеваниях. В кишечнике три основных пути метаболизма триптофана находятся под прямым или косвенным контролем микробиоты с образованием таких конечных продуктов, как серотонин (5-гидрокситриптамина), кинуренин и производные индола, которые играют важную биологическую роль в организме человека [42]. Экспериментальные и клинические исследования подтверждают биологическую активность АММ, их участие в патогенезе бактериальных инфекционных процессов, особый интерес вызывает способность данных веществ, влиять на функции митохондрий (продукцию активных форм кислорода и скорость окисления NAD-зависимых субстратов) [43] и нейтрофилов, подавляя фагоцитарную активность [44]. Нарушения, вызванные воздействием ароматических метаболитов, были аналогичны тем, что обнаруживаются у больных с сепсисом, на основании чего одной из причин митохондриальных дисфункций при сепсисе авторы называют повышение концентрации этих кислот [45]. Потенциальными участниками патологического процесса могут являться следующие кислоты: фенилмолочная (ФМК), фенилпропионовая (ФПК), фенилуксусная (ФУК), п-гидрокисфенилуксусная (п-ГФУК) и пгидроксифенилмолочная (п-ГФМК) [24]. Уровни АММ отражают тяжесть бактериального воспалительного процесса: они повышаются у больных с локальным гнойно-воспалительным заболеванием и достигают максимальных значений при сепсисе [46]. Данные о бактериальном происхождении АММ подтверждаются результатами серии экспериментальных исследований с чистыми культурами клинически-значимых видов бактерий [47]. Так, S. aureus, K. pneumoniae и E. coli продуцируют ФМК и п-ГФМК, неферментирующие (аэробные) грамотрицательные бактерии (Acinetobacter и Pseudomonas) способны к образованию п-ГФУК [48]. Источником п-ГФУК могут быть не только ароматические аминокислоты, но и микробная биотрансформация полифенолов [49]. В микробных ассоциациях фенилкарбоновые кислоты (ФКК) играют важную роль в механизмах межвидовой конкуренции. Фенилпропионовая и фенилуксусная кислоты, являясь метаболитами анаэробных бактерий микробиоты человека, подавляют рост E. сoli и S. aureus. ФМК и п-ГФМК подавляют рост и размножение грибов. В норме АММ, содержащие остаток молочной кислоты (ФМК и пГФМК), в кишечнике не обнаруживаются, так как подвергаются глубокой биодеградации под действием анаэробных бактерий до конечных продуктов [50, 51]. Учитывая, что АММ участвуют в механизмах межвидовой конкуренции микроорганизмов, длительно существующий дисбаланс АММ во внутренней среде макроорганизма может повлиять на состав, метаболическую активность микробиоты кишечника и, как результат, на равновесие в системе «макроорганизм —микробиота». Существует мнение, что анаэробные бактерии в составе микробиоты кишечника принимают участие в метаболизме фенилкарбоновых кислот эндогенного происхождения, то есть угнетение метаболической активности микробиоты может способствовать накоплению ФКК [52]. В 2014 году опубликованы результаты американского исследования, целью которого было выявление в сыворотке крови метаболитов — предикторов летального исхода. В исследовании были протестированы 187 низкомолекулярных метаболитов, в том числе ФМК, п-ГФУК и п-ГФМК. В результате, было выделено семь метаболитов, ассоциировавшихся с неблагоприятным исходом, концентрация которых статистически значимо различалась у выживших и умерших больных, в их числе — п-ГФМК и ФМК [53]. Исходя из вышеизложенного, чрезвычайно актуальным является изучение метаболической активности, выявление взаимосвязи между качественно — количественными характеристиками микробиоты, течением и исходом заболевания у пациентов ОРИТ.

 

Ось кишечник — мозг

Одним из органов, находящихся в тесной метаболической коммуникации с кишечным сообществом, является головной мозг. Микробиом кишечника имеет важное значение для нормального функционирования головного мозга [54]. Более ста миллионов нервных клеток расположено между пищеводом и кишечником. Так называемая кишечная нервная система — это второе по сложности скопление нервных клеток в организме человека после головного мозга, связанное с ним общностью происхождения. Процесс коммуникации головного мозга с «кишечным мозгом» получил название «ось кишечник — мозг» (Gut-Brain Axis, GBA). Исследования связи «микробиота — мозг» на метаболическом уровне взаиморегуляции можно отнести к числу наиболее многообещающих направлений научного поиска. В то же время взаимодействие между кишечником и головным мозгом регулируется в том числе и микробиотой, представляется двунаправленным, осуществляемым посредством нервных, эндокринных, иммунных и гуморальных связей [55]. Двунаправленность взаимодействия подтверждается и в экспериментальных работах на мышах при острой травме головного мозга, приводящей к дисбиозу, дисфункции кишечного барьера и снижению моторики ЖКТ. Микробиота кишечника выступает и в роли центрального регулятора иммунного гомеостаза, влияя на нейровоспалительный процесс и остаточный неврологический дефицит после травмы головного мозга [56]. Инсульт также может приводить к нарушению функции кишечного барьера, транслокации и системному распространению комменсальных видов микроорганизмов из тонкого кишечника, приводя к развитию пневмонии, что было продемонстрировано у мышей с использованием секвенирования по 16S рРНК [57]. Изменение иммунного гомеостаза в тонком кишечнике, вызванное индуцированным дисбиозом у мышей, приводило к увеличению регуляторных Т-клеток и снижению IL-17+γδ-Т-клеток, что свою очередь приводило к уменьшению размеров очага ишемического повреждения головного мозга [58]. В экспериментальных работах показано, что кишечная микробиота способна модулировать функционирование и развитие клеток микроглии, астроцитов, передачу нервных импульсов, сохранять целостность гематоэнцефалического барьера [59]. В ответ на повреждение мозга микробиота активизирует периферические иммунные клетки [60, 61]. Мозг также воздействует на микробиоту: биохимические процессы, происходящие в нервной системе, могут менять состав кишечной микрофлоры, что в свою очередь влияет на работу мозга и поведение человека [62, 63]. Молекулярные механизмы взаимодействия этих трех систем (нервная, иммунная, микробиота) пока изучены мало. Известно, что 60% иммунокомпетентных клеток находится в подслизистом слое кишечной стенки, при активации иммунной системы кишечника в условиях падения защитных барьеров инициируется воспаление, что может сопровождаться, в том числе, и активацией иммунной системы головного мозга. Хроническая эндотоксинемия приводит к воспалению в околожелудочковых зонах мозга с последующей дестабилизацией гематоэнцефалического барьера и распространением воспалительного процесса на другие участки мозга, проявляющегося развитием нейродегенеративных процессов [64]. Известно, что более 400 метаболитов поступает из кишечника в мозг в норме и при патологических процессах. При критических состояниях метаболический состав внутренней среды организма существенно меняется, играя важную роль в патогенезе нарушений функций головного мозга при тяжелой бактериальной инфекции, проявляясь так называемой сепсис-ассоциированной энцефалопатией (SAE) [65, 66]. В экспериментах бактерии и выделяемые ими вещества могут проявлять разнонаправленные эффекты: как подавлять, так и способствовать развитию патологических процессов в нервной ткани [67–69]. Особое беспокойство вызывает факт прямой связи SAE с повышенной летальностью, а среди выживших после сепсиса более половины пациентов имеют длительные когнитивные расстройства, нарушения памяти и концентрации внимания [70]. Дисфункция мозга является одним из ранних симптомов тяжелой инфекции и сепсиса, зачастую опережая классическую картину генерализации бактериальной инфекции. Этот факт позволяет заподозрить, что в развитии нарушений могут участвовать не только структурные компоненты клеточной стенки бактерий (такие как LPS), но и низкомолекулярные микробные метаболиты. Наиболее интересным объектом для исследования являются продукты микробной биотрансформации ароматических аминокислот (фенилаланина, тирозина, триптофана). Известно, что у септических больных с энцефалопатией в крови отмечается избыток ароматических аминокислот по сравнению с аминокислотами с разветвленной цепью [71]. В то же время, и уровень ароматических микробных метаболитов (АММ), в частности, фенилкарбоновых кислот в крови — возрастает многократно при сепсисе [72], что можно объяснить замедлением микробного метаболизма ароматических аминокислот до конечных продуктов в условиях снижения видового биоразнообразия микробиома. Ранее показано, что основные потенциальные возбудители сепсиса (золотистый и коагулазо-негативные стафилококки, кишечная палочка, клебсиелла и другие энтеробактерии, анаэробные бактерии) in vitro активно продуцируют АММ [73]. Обобщение приведенных выше фактов позволяет предположить, что при сепсисе происходит торможение эндогенного метаболизма ароматических аминокислот при одновременном активном участии бактерий в их биотрансформации. Эта гипотеза нашла подтверждение в отношении метаболитов тирозина. Установлено, что у всех больных с сепсисом резко изменен профиль фенилкарбоновых кислот в сторону преобладания таких микробных метаболитов, как пара-гидроксифенилмолочная (пГФМК), фенилмолочная (ФМК), пара-гидроксифенилуксусная (п-ГФУК) кислоты. Уровни этих АММ, названных «сепсис-ассоциированными», коррелировали с тяжестью состояния больных и летальностью [46]. В литературе имеются также данные о микробном метаболите другой аминокислоты — фенилаланина, а именно — о фенилуксусной кислоте (ФУК), который в значительно более высокой концентрации присутствует в цереброспинальной жидкости и сыворотке у пациентов с признаками септической энцефалопатии по сравнению со здоровыми людьми [74]. В ряде других работ показано, что тяжелое поражение головного мозга и нарушение умственного развития наблюдалось у больных с повышенным уровнем во внутренней среде организма фенилпировиноградной, ФМК и ФУК [75]. Перечисленные выше АММ имеют фенольную природу. Результаты предварительных исследований позволяют предположить, что АММ индольной природы, то есть метаболиты триптофана, также могут вносить существенный вклад в развитие энцефалопатии при сепсисе, например, на основании их структурного сходства с серотонином. Поведение, связанное с серотонинергической нейротрансмиссией, зависит от микробиоты кишечника [76].

 

Ось микробиота кишечника — легкие

Гипотеза о существовании вектора «кишечник-легкие» соотносится с данными, что перекрестное влияние этих двух органов играет важную роль в патогенезе заболеваний, от аллергической астмы до пневмонии [77]. Например, в экспериментальной модели травматического и геморрагического шока у крыс при транслокации продуктов кишечного метаболизма в лимфатический проток приводило к повреждению легких [78]. Лигирование грудного лимфатического протока нивелировало данный эффект, а введение лимфы от септических животных интактным провоцировало повреждение легких [79]. Защитная роль нормального микробиома кишечника доказывается тем фактом, что дисбиоз, вызванный применением антибиотиков, приводил к нарушению иммуннореактивности и увеличению смертности у мышей с пневмококковой пневмонией [80]. Используя в качестве экспериментальной модели новорожденных мышат, было показано, что постнатальная колонизация кишечными комменсальными бактериями играет решающую роль в развитии защиты легких у новорожденных. Введение бактерий в кишечник непосредственно сразу после рождения, характеризовалось резким притоком в легкие лимфоидных клеток 3 группы врожденного иммунитета (group 3 innate lymphoid cells, ILC3), ключевых регуляторов воспаления и ответа на инфекцию в слизистых оболочках [81]. Микроорганизмы кишечника были обнаружены в микробите легкого у пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом и при экспериментальном сепсисе у мышей, что свидетельствует о возможном существовании потенциально общих механизмов патогенеза этих заболеваний [82]. «Здоровый» микробиом кишечника содержит большое разнообразие комменсальных бактерий, взаимодействующих между собой и макроорганизмом, способствуя поддержанию гомеостаза иммунной системы. Уменьшение биоразнообразия при назначении антибиотиков приводит к менее эффективной продукции летучих жирных кислот и других метаболитов бактериями, способствуя снижению иммунного прайминга, что в свою очередь способствует повышению восприимчивости к вторичным инфекциям, в частности пневмониям [83].

 

Ось микробиота кишечника — сердце

Углубленные исследования выявили связь между микробиотой кишечника и сердцем. Показано, что пациенты с воспалительными заболеваниями кишечника имеют более высокий риск развития ишемической болезни сердца (ИБС), независимо от «классических» факторов риска, что указывает на наличие связи между кишечником и сердцем. Накоплены данные о том, что нарушение функции кишечного барьера приводит к бактериальной транслокации и поступлению бактериальных продуктов в кровоток, что может способствовать развитию атеросклероза и хронической сердечной недостаточности [84]. В то же время, нарушение сердечной деятельности при хронической сердечной недостаточности влияет на микроциркуляцию кишечника, приводя к нарушению барьерной функции слизистой оболочки кишки и увеличению бактериальной транслокации. Такие известные факторы риска развития гипертонии и ИБС, как ожирение и метаболический синдром, были связаны с относительным преобладанием Firmicutes над Bacteroidetes в составе кишечной микробиоты [8]. Сигналы кишечного микробиома — микробные метаболиты, структурные компоненты микроорганизмов (например эндотоксин, тейхоевые кислоты, микробные ДНК), факторы, индуцированные и секретируемые эпителиальными клетками или дендритными клетками кишечника, по-видимому, имеют важные физиологические и патофизиологические функции, влияя, в том числе, и на сердечную деятельность [85]. Lam V. с коллегами в эксперименте на животных выявили, что некоторые метаболиты (среди них — гидроксифенилмолочная кислота) непосредственно участвуют в развитии дисфункции миокарда, и могут обуславливать тяжесть течения инфаркта миокарда и способствовать увеличению зоны повреждения [86].

 

Антибиотики и микробиом

Антибиотики широко используются в клинической практике — практически 70% пациентов получали антибиотики в ОРИТ. Это было показано в исследовании EPIC II, содержащим данные о 14 414 пациентах в 1265 ОРИТ во всем мире [87]. Клинические данные указывают на то, что более 30% назначений антибиотиков не оправданы, и, напротив, способствуют заболеваемости и смертности от инфекций в стационаре (часто антибиотикорезистентных), как например Clostridium difficile [88]. Форсированное использование антибиотиков широкого спектра, несомненно, оказывает негативное влияние на микробиоту кишечника. При этом степень воздействия антибиотиков и ущерб, нанесенный видовому разнообразию кишечной микробиоты, остается мало изученным вопросом. Отдаленные последствия массивной антибиотикотерапии, с которой сталкиваются пациенты ОРИТ, трудно оценить, на что указывают накопленные факты. Простой курс ципрофлоксацина быстро нарушает экосистему кишечника, приводя к значимому уменьшению микробного разнообразия [89]. Пероральный ванкомицин вызывает резкие и последовательные изменения в микробиоте кишечника человека, при этом после прекращения его приема скорость восстановления микробиоты значительно варьирует, и у части индивидуумов наблюдалась потеря до 89% таксономических единиц микроорганизмов. Клиническая значимость наблюдаемых изменений микробиоты под воздействием ванкомицина была также продемонстрирована и у мышей, развивших аналогичные изменения микробиоты, восстановление которой зависело от исходного уровня восприимчивости к колонизации кишечника [90]. Однократная доза клиндамицина вызывает глубокие изменения в составе микробиоты мыши и приводит к долговременной восприимчивости к Clostridium difficile инфекции [91]. Основываясь на факте, что организм человека находится в тесных взаимоотношениях с кишечной бактериальной экосистемой, трудно представить, что разрушение этой системы антибиотиками не будет влиять на физиологию человека. Эксперименты на мышах подтверждают эту идею, назначение антибиотиков беременным самкам приводило к уменьшению биоразнообразия их потомства [92]. На клеточном уровне органная недостаточность, которая в конечном счете приводит к смерти в ОРИТ, уже давно ассоциируется с митохондриальной дисфункцией. Ряд исследований показывает, что многие антибактериальные препараты, обычно используемые в ОРИТ, могут повреждать митохондрии, тем самым, предположительно внося вклад в возникновение органной дисфункции, не только приводят к дисбиозу, но и повреждают механизм обеспечения энергией клеток макроорганизма [43, 93]. Оценивая «антимикробную нагрузку» («аntibiotic pressure score») исследователи показали, что антибиотикотерапия в большей степени связана с дисбиозом микробиоты ротовой полости, и в меньшей — кишечной, таким образом, нарушение видового состава кишечной микробиоты в ОРИТ является следствием не только использования антибиотиков, но вызвано комплексным воздействием эндогенных и экзогенных факторов [94]. В работе Lankelma et al. индуцированное антибиотик-ассоциированное нарушение микробиоты кишечника у здоровых добровольцев, вызванное энтеральным приемом антибиотиков широкого спектра (ванкомицин, метронидазол и ципрофлоксацин) в течение 7 дней закономерно приводило к снижению биоразнообразия микробиоты у всех добровольцев, получавших антибиотики по сравнению с контрольной группой. Однако последующее введение липополисахарида, позволяющее имитировать Sepsis-like синдром, не приводило к изменению числа нейтрофилов у добровольцев. Более того, при экспозиции крови с самыми распространенными видами микроорганизмов in vitro, не получили разницы в цитокиновом ответе лейкоцитов. Эта работа показывает, что у здоровых людей даже в условиях кратковременной эндотоксемии, такие нарушения микробиома, как исчезновение бактерий группы Bifidobacterium и Roseburia, и появление устойчивых к ванкомицину Streptococci и Lactobacilli, не вызывает изменения системного ответа со стороны врожденного иммунитета [95]. Несмотря на это, многие авторы, учитывая проблемы связанные с применением антибиотиков, призывают к поиску альтернатив для лечения пациентов.

 

Цель — ориентированная терапия: трансплантация фекальной микробиоты или селективная деконтаминация?

В отделении реанимации нарушения физиологических параметров, вызванные непосредственно состоянием пациента и многочисленные ятрогенные факторы, могут иметь мощное воздействие на микробиоту кишечника. Поиск терапии, направленной на восстановление баланса между «полезными» и «вредными» микроорганизмами представляет значительный интерес. На сегодняшний день существует два возможных подхода: 1) подселение «полезных» видов микроорганизмов с применением про-/метабиотиков или путем трансплантации фекальной микробиоты (ТФМ), 2) деконтаминация кишечника с использованием антибактериальных препаратов селективного спектра действия (селективная деконтаминация) для подавления «вредных» и создания благоприятных условий восстановления собственных «полезных» микроорганизмов. Эффективность пробиотиков для предотвращения заболеваний не вызывает сомнений. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, проведенном на 4556 здоровых новорожденных в Индии, доказано, что назначение оральных пробиотиков Lactobacillus plantarum в комбинации с фруктоолигосахаридами в первую неделю жизни помогло снизить частоту сепсиса в первые 60 дней жизни [96]. В то же время, рекомендаций по использованию пробиотиков в ОРИТ пока нет. В разных работах популяции пациентов разрозненны, используются различные штаммы микроорганизмов, без единой дозировки. Так же нет единого мнения о начале и продолжительности лечения. Самое большое исследование по эффективности пробиотиков и симбиотиков (сочетание пробиотиков с пребиотиками) на сегодняшний день у пациентов ОРИТ провели Manzanares с коллегами. В выборке более чем 2700 пациентов показано, что при использовании пробиотиков для восстановления микробиоты уменьшилась частота инфекционных осложнений (в частности, ИВЛ-ассоцииро-ванных пневмоний) удалось сократить применение антибиотиков, при этом не наблюдалось увеличение летальности или продолжительности пребывания в ОРИТ [97]. В другом исследовании использование симбиотиков в качестве вспомогательной терапии у хирургических пациентов снизило частоту таких послеоперационных осложнений как раневая инфекция [98]. Одной из причин сомнений в целесообразности применения пробиотиков в ОРИТ является несостоятельность кишечного барьера у пациентов в критическом состоянии. Известно, что транслокация бактерий в системный кровоток и лимфу способствует сложной цепочке событий, приводящей к полиорганной недостаточности [99]. В экспериментальной CLP модели сепсиса (лигирование и пункция слепой кишки) на мышах, казалось бы, полезные бактерии Lactobacillus, уже обнаруживались в крови методом NGS начиная с 6 часов от наложения лигатуры, а спустя 12 часов — Lactobacillus и Bacteroides [100]. С этих позиций применение препаратов живых биокультур (пробиотиков) в реаниматологии представляется небезобидным и даже опасным. Так, в рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом независимом исследовании у больных с тяжелым острым панкреатитом (n=298) — PROPATRIA (Probiotics in Pancreatitis Trial — клиническое исследование «Пробиотики при панкреатите») одна группа (n=153) с целью профилактики гнойных осложнений получала биопрепарат, содержащий 4 вида лактобактерий (L.acidophilus, L.casei, L.salivarius, L.lactis), и 2 вида бифидобактерий (B.bifidum, B.lactis) в дозе 1010 ежедневно, а контрольная группа (n=145) получала плацебо. Результаты огорчили исследователей: в группе больных, получавших пробиотики, зарегистрировано более тяжелое течение заболевания, чаще развивался панкреонекроз, присоединялась бактериемия и другие инфекционные осложнения, достоверно чаще отмечалось развитие ПОН, был достоверно выше уровень летальных исходов (р=0,01). Авторы исследования не смогли дать убедительных объяснений, но высказали мнение о сомнительности показаний для применения пробиотиков у критических больных [101]. По нашему мнению, применение живых микробных культур молочнокислых бактерий могло еще более усугубить метаболические нарушения и привести к неблагоприятным последствиям у исходно тяжелых пациентов, в частности, за счет избыточной продукции ФМК и ГФМК, характерных метаболитов бифидо- и лактобактерий [24]. Группа авторов, применявшая пробиотики с положительным эффектом у пациентов с синдромом короткой кишки, пришла к схожим выводам, а именно важности оценки метаболического статуса. Коллеги ассоциировали высокую летальность в исследовании PROPATRIA со смертельной комбинацией протеолитических ферментов поджелудочной железы и высоким уровнем молочной кислоты, вызванным бактериальной ферментацией углеводов как ключевого фактора, связанного с приемом пробиотиков. При этом авторы считают, что пробиотическая терапия не является противопоказанием для профилактики вторичных инфекций, связанных с острым панкреатитом, при соблюдении ряда условий: раннего начала пробиотической терапии, сразу после первого появления симптомов болезни, ограничения поставки ферментируемых углеводов и предотвращения чрезмерного роста собственной кишечной флоры пациента [102]. Альтернативное пробиотикам «модное» направление — инфузия жидкого фильтрата фекалий здоровых доноров, или ТФМ (англ. fecal microbiota transplantation — FMT). Потенциальное преимущество данного метода — увеличение микробного биоразнообразия, наличие биологически активных субстанций и метаболитов, что может способствовать более длительному эффекту восстановления микробиоты [103]. Данная процедура успешно использовалась для лечения тяжелой инфекции, вызванной Clostridium difficile более чем у 1000 пациентов [104]. Недавний метаанализ (n=284) показал, что ТФМ значительно более эффективна в лечении таких пациентов по сравнению с контрольной группой, несмотря на гетерогенность групп, обусловленной местом проведения исследования (Европа vs Северной Америки), и пути введения [105]. Однако существующий опыт использования ТФМ в ОРИТ ограничен всего лишь несколькими пациентами, описанными в отдельных публикациях [106]. Ограниченное количество данных, отсутствие объективных критериев оценки эффективности и ограниченные знания о динамике состава микробиоты и ее метаболической активности не позволяют использовать широко данный метод в столь уязвимой группе пациентов. Сегодня использование ТФМ у пациентов в критическом состоянии по степени изученности и риску можно сравнить с первыми переливаниями крови до открытия системы ABO. Селективная деконтаминация желудочнокишечного тракта (selective decolonization of the digestive tract (SDD) чаще рассматривается как профилактический режим антибиотикотерапии, позволяющий целенаправленно предотвратить колонизацию кишечника «патогенными» микроорганизмами. Эффект достигается за счет селективного воздействия на потенциально патогенные аэробные и факультативно-аэробные бактерии путем энтерального введения антибактериальных препаратов, не подавляющих анаэробные микроорганизмы, тем самым создавая условия для восстановления баланса микробиоты и способствуя ее функционированию даже в неблагоприятной среде пациента в критическом состоянии.

 

 

На сегодняшний день многочисленные клинические исследования и метаанализы показали, что SDD способствует предотвращению госпитальной инфекции в ОРИТ, а также снижению летальности [107]. Широкая реализация SDD была ограничена, в том числе и из-за опасений повысить устойчивость нозокомиальных микроорганизмов к антибиотикам [108], однако получены убедительные данные об отсутствии роста резистентных бактерий на фоне селективной деконтаминации. Ряд крупных исследований проходит в настоящее время и вскоре на основе которых авторы планируют новые клинические рекомендации по использованию данного метода в ОРИТ.

 

Перспективы

Можем ли мы считать коррекцию микробиома пациента в ОРИТ целью нашей терапии? Как было показано выше, дисбаланс кишечных бактерий «плохие/хорошие» — ассоциируется с высокой восприимчивостью к госпитальным инфекциям и худшим прогнозом. Влияние негативных факторов, связанных как с изменением внутренней среды макроорганизма, так и достаточно агрессивной терапией, приводит к резкому изменению видового разнообразия микробиоты [109], и, как следствие, изменению функциональной активности микробного сообщества, достигая максимальных нарушений при критических состояниях, вплоть до развития необратимых поломок гомеостаза и гибели организма хозяина. Создается порочный круг: нарушение функции кишечной микробиоты у пациентов при критическом состоянии приводит к избыточной продукции определенных микробных метаболитов, которые в свою очередь оказывают патологическое воздействие на органы и системы макроорганизма (рис. 2). Можно выделить две потенциальные точки для воздействия в лечении сепсиса: 1. Прогнозирование негативной динамики показателей гомеостаза при прогрессировании критического состояния и максимально щадящие режимы антимикробной терапии с учетом важной роли микробиома. 2. Сдерживание избыточного роста и целенаправленная коррекция метаболизма бактерий. Новые технологии, культурально — независимые, позволяющие быстро, точно и всеобъемлюще оценивать микробиом, ближайшие годы будут адаптированы для практического применения, широкого использования и внедрения. Характеристика изменений микробиома у пациента ОРИТ позволит продвинуться в разработке диагностических и терапевтические вмешательств, основанных на изменении не только состава микробиоты, но и ее метаболической активности.

 

Литература:

1. Белобородова Н.В. Сепсис – метаболомный подход. М.: МИА; 2018: 272. ISBN 978-5-9986-0350-1

2.   Schmidt K., Mwaigwisya S., Crossman L.C., Doumith M., Munroe D., Pires C., Khan A.M., Woodford N., Saunders N.J., Wain J., O’Grady J., Livermore D.M. Identification of bacterial pathogens and antimicrobial resistance directly from clinical urines by nanopore-based metagenomic sequencing. J. Antimicrob. Chemother. 2017; 72 (1): 104–114. DOI: 10.1093/jac/dkw397. PMID: 27667325 

3. Human Microbiome Project Consortium. Structure, function and diversity of the healthy human microbiome. Nature. 2012; 486 (7402): 207–214. DOI: 10.1038/nature11234. PMID: 22699609 4. Berg R.D. The indigenous gastrointestinal microflora. Trends Microbiol. 1996; 

4. (11): 430–435. DOI: 10.1016/0966-842X(96)10057-3. PMID: 8950812 

5. Kelly D., Mulder I.E. Microbiome and immunological interactions. Nutr. Rev. 2012; 70 (Suppl 1): S18-S30. DOI: 10.1111/j.1753- 4887.2012.00498.x. PMID: 22861803 

6. Proctor L.M. The Human Microbiome Project in 2011 and beyond. Cell Host. Microbe. 2011; 10 (4): 287-291. DOI:10.1016/j.chom.2011.10.001. PMID: 22018227 

7. Franzosa E.A., Huang K., Meadow J.F., Gevers D., Lemon K.P., Bohannan B.J., Huttenhower C. Identifying personal microbiomes using metagenomic codes. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2015; 112 (22): E2930-E2938. DOI: 10.1073/pnas.1423854112. PMID: 25964341 

8. Turnbaugh P.J., Hamady M., Yatsunenko T., Cantarel B.L., Duncan A., Ley R.E., Sogin M.L., Jones W.J., Roe B.A., Affourtit J.P., Egholm M., Henrissat B., Heath A.C., Knight R., Gordon J.I. A core gut microbiome in obese and lean twins. Nature. 2009; 457 (7228): 480–484. DOI: 10.1038/nature07540. PMID: 19043404 

9. Sekirov I., Russell S.L., Antunes L.C., Finlay B.B. Gut microbiota in health and disease. Physiol. Rev. 2010; 90 (3): 859–904. DOI: 10.1152/physrev.00045.2009. PMID: 20664075 

10. Cho I., Blaser M.J. The human microbiome: at the interface of health and disease. Nat. Rev. Genet. 2012; 13 (4): 260-270. DOI: 10.1038/nrg3182. PMID: 22411464 

11. Lepage P., Leclerc M.C., Joossens M., Mondot S., Blottiиre H.M., Raes J., Ehrlich D., Dorй J. A metagenomic insight into our gut’s microbiome. Gut. 2013; 62 (1): 146-158. DOI: 10.1136/gutjnl-2011-301805. PMID: 22525886 

12. Turnbaugh P.J., Ley R.E., Mahowald M.A., Magrini V., Mardis E.R., Gordon J.I. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nature. 2006; 444 (7122): 1027–1031. DOI: 10.1038/nature05414. PMID: 17183312 

13. Mariat D., Firmesse O., Levenez F., Guimar°es V., Sokol H., Dorй J., Corthier G., Furet J.P. The Firmicutes/Bacteroidetes ratio of the human microbiota changes with age. BMC Microbiol. 2009; 9: 123. DOI: 10.1186/1471-2180-9-123. PMID: 19508720 

14. Tyakht A.V., Kostryukova E.S., Popenko A.S., Belenikin M.S., Pavlenko A.V., Larin A.K., Karpova I.Y., Selezneva O.V., Semashko T.A., Ospanova E.A., Babenko V.V., Maev I.V., Cheremushkin S.V., Kucheryavyy Y.A., Shcherbakov P.L., Grinevich V.B., Efimov O.I., Sas E.I., Abdulkhakov R.A., Abdulkhakov S.R., Lyalyukova E.A., Livzan M.A., Vlassov V.V., Sagdeev R.Z., Tsukanov V.V., Osipenko M.F., Kozlova I.V., Tkachev A.V., Sergienko V.I., Alexeev D.G., Govorun V.M. Human gut microbiota community structures in urban and rural populations in Russia. Nat. Commun. 2013; 4: 2469. DOI: 10.1038/ncomms3469. PMID: 24036685 

15. Insoft R.M., Sanderson I.R., Walker W.A. Development of immune function in the intestine and its role in neonatal diseases. Pediatr. Clin. North Am. 1996; 43 (2): 551-571. DOI: 10.1016/S0031-3955(05)70420-X. PMID: 8614615 

16. Tamburini S., Shen N., Wu H.C., Clemente J.C. The microbiome in early life: implications for health outcomes. Nat. Med. 2016; 22 (7): 713-722. DOI: 10.1038/nm.4142. PMID: 27387886 

17. Schirmer M., Smeekens S.P., Vlamakis H., Jaeger M., Oosting M., Franzosa E.A., Horst R.T., Jansen T., Jacobs L., Bonder M.J., Kurilshikov A., Fu J., Joosten L., Zhernakova A., Huttenhower C., Wijmenga C., Netea M.G., XavierR.J. Linking the human gut microbiome to inflammatory cytokine production capacity. Cell. 2016; 167 (7): 1897. DOI: 10.1016/j.cell.2016.11.046. PMID: 27984736 

18. Ohnmacht C. Microbiota, regulatory T cell subsets, and allergic disorders. Allergo J. Int. 2016; 25 (5): 114–123. DOI: 10.1007/s40629-016-0118-0. PMID: 27656354 

19. Donia M.S., Fischbach M.A. Small molecules from the human microbiota science. Science. 2015; 349 (6246): 1254766. DOI: 10.1126/science.1254766. PMID: 26206939 

20. Thorburn A.N., Macia L., Mackay C.R. Diet, metabolites, and «westernlifestyle» inflammatory diseases. Immunity. 2014; 40 (6): 833-842. DOI: 10.1016/j.immuni.2014.05.014. PMID: 24950203 

21. Wikoff W.R., Anfora A.T., Liu J., Schultz P.G., Lesley S.A., Peters E.C., Siuzdak G. Metabolomics analysis reveals large effects of gut microflora on mammalian blood metabolites. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009; 10; 106 (10): 3698-3703. DOI: 10.1073/pnas.0812874106. PMID: 19234110 

22. Blaser M.J., Falkow S. What are the consequences of the disappearing human microbiota? Nat. Rev. Microbiol. 2009; 7 (12): 887-894. DOI: 10.1038/nrmicro2245. PMID: 19898491 

23. Biedermann L., Rogler G. The intestinal microbiota: its role in health and disease. Eur. J. Pediatr. 2015; 174 (2): 151-167. DOI: 10.1007/s00431- 014-2476-2. PMID: 25563215 

24. Белобородова Н.В. Интеграция метаболизма человека и его микробиома при критических состояниях. Общая реаниматология. 2012; 8 (4): 42-54. DOI: 10.15360/1813-9779-2012-4-42 

25. Haak B.W., Levi M., WiersingaW.J. Microbiota-targeted therapies on the intensive care unit. Curr. Opin. Crit. Care. 2017; 23 (2): 167-174. DOI: 10.1097/MCC.0000000000000389. PMID: 28092309 

26. Marshall J.C. Gastrointestinal flora and its alterations in critical illness. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 1999; 2 (5): 405-411. DOI: 10.1097/00075197-199909000-00009. PMID: 10589383 

27. Alverdy J.C., Laughlin R.S., Wu L. Influence of the critically ill state on host-pathogen interactions within the intestine: gut-derived sepsis redefined. Crit. Care Med. 2003; 31 (2): 598-607. DOI: 10.1097/01.CCM. 0000045576.55937.67. PMID: 12576972 

28. Lapichino G., Callegari M.L., Marzorati S., Cigada M., Corbella D., Ferrari S., Morelli L. Impact of antibiotics on the gut microbiota of critically ill patients. J. Med. Microbiol. 2008; 57 (Pt 8): 1007-1014. DOI: 10.1099/jmm.0.47387-0. PMID: 18628503 

29. Zaborin A., Smith D., Garfield K., Quensen J., Shakhsheer B., Kade M., Tirrell M., Tiedje J., Gilbert J.A., Zaborina O., Alverdy J.C. Membership and behavior of ultra-low-diversity pathogen communities present in the gut of humans during prolonged critical illness. MBio. 2014; 5 (5): e01361- 14. DOI: 10.1128/mBio.01361-14. PMID: 25249279 

30. Stiefel U., Donskey C.J. The role of the intestinal tract as a source for transmission of nosocomial pathogens. Curr. Infect. Dis. Rep. 2004; 6 (6): 420-425. DOI: 10.1007/s11908-004-0060-z. PMID: 15538978 

31. Ojima M., Motooka D., Shimizu K., Gotoh K., Shintani A., Yoshiya K., Nakamura S., Ogura H., Iida T., Shimazu T. Metagenomic analysis reveals dynamic changes of whole gut microbiota in the acute phase of intensive care unit patients. Dig. Dis. Sci. 2016; 61 (6): 1628-1634. DOI: 10.1007/s10620-015-4011-3. PMID: 26715502 

32. McDonald D., Ackermann G., Khailova L., Baird C., Heyland D., Kozar R., Lemieux M., Derenski K., King J., Vis-Kampen C., Knight R., Wischmeyer P.E. Extreme dysbiosis of the microbiome in critical illness. mSphere. 2016; 1 (4): e00199-16. DOI: 10.1128/mSphere.00199-16. PMID: 27602409 

33. Chernevskaya E., Beloborodova N., Bedova A., Pautova A., Klimenko N., Tyakht A., Gusarov V. The gut microbiota disturbances in ICU patients with nosocomial pneumonia. Infection. 2017; 45 (Suppl 1): 37-38. DOI: 10.1007/s15010-017-1046-8. PMID: 28799000 

34. Sдemann M.D., Bцhmig G.A., Zlabinger G.J. Short-chain fatty acids: bacterial mediators of a balanced host-microbial relationship in the human gut. Wien Klin. Wochenschr. 2002; 114 (8-9): 289 –300. PMID: 12212362 

35. Blottiиre H.M., Buecher B., Galmiche J.P., Cherbut C. Molecular analysis of the effect of short-chain fatty acids on intestinal cell proliferation. Proc. Nutr. Soc. 2003; 62 (1): 101-106. DOI: 10.1079/PNS2002215. PMID: 12740064 

36. Yin L., Laevsky G., Giardina C. Butyrate suppression of colonocyte NFkappa B activation and cellular proteasome activity. J. Biol. Chem. 2001; 276 (48): 44641–44646. DOI: 10.1074/jbc.M105170200. PMID: 11572859 

37. Heerdt B.G., Houston M.A., Augenlicht L.H. Short-chain fatty acid-initiated cell cycle arrest and apoptosis of colonic epithelial cells is linked to mitochondrial function. Cell Growth Differ. 1997; 8 (5): 523–532. PMID: 9149903 

38. Shimizu K., Ogura H., Goto M., Asahara T., Nomoto K., Morotomi M., Yoshiya K., Matsushima A., Sumi Y., Kuwagata Y., Tanaka H., Shimazu T., Sugimoto H. Altered gut flora and environment in patients with severe SIRS. J. Trauma. 2006; 60 (1): 126-133. DOI: 10.1097/01.ta.0000197374.99755.fe. PMID: 16456446 

39. Zoetendal E.G., Raes J., van den Bogert B., Arumugam M., Booijink C.C., Troost F.J., Bork P., Wels M., de Vos W.M., Kleerebezem M. The human small intestinal microbiota is driven by rapid uptake and conversion of simple carbohydrates. ISME J. 2012; 6 (7): 1415-1426. DOI: 10.1038/ismej.2011.212. PMID: 22258098 

40. Levy M., Blacher E., Elinav E. Microbiome, metabolites and host immunity. Curr. Opin. Microbiol. 2017; 35: 8–15. DOI: 10.1016/j.mib.2016.10.003. PMID: 27883933 

41. Beloborodova N.V., Olenin A.Y., Pautova A.K. Metabolomic findings in sepsis as a damage of host-microbial metabolism integration. J. Crit. Care. 2018; 43: 246-255. DOI: 10.1016/j.jcrc.2017.09.014. PMID: 28942199 

42. Agus A., Planchais J., Sokol H. Gut microbiota regulation of tryptophan metabolism in health and disease. Cell Host. Microbe. 2018; 23 (6): 716- 724. DOI: 10.1016/j.chom.2018.05.003. PMID: 29902437 

43. Fedotcheva N.I., Kazakov R.E., Kondrashova M.N., Beloborodova N.V. Toxic effects of microbial phenolic acids on the functions of mitochondria. Toxicol. Lett. 2008; 180 (3): 182-188. DOI: 10.1016/j.toxlet.2008.06.861. PMID: 18634861 

44. Белобородова Н.В., Мороз В.В., Бедова А.Ю., Осипов А.А., Саршор Ю.Н., ЧерневскаяЕ.А. Участие ароматических микробных метаболитов в развитии тяжелой инфекции и сепсиса. Анестезиология и реаниматология. 2016; 61 (3): 202-208. DOI: 10.18821/0201-7563-2016-3-202- 208. PMID: 29465205 

45. Fedotcheva N.I., Chernevskaya E.A., Beloborodova N.V. The role of bacterial phenolic metabolites in mitochondrial dysfunction. Crit. Care. 2016; 20 (Suppl 1): P4. DOI: 10.1186/s13054-016-1204-x. PMID: 26996981 

46. Мороз В.В., Белобородова Н.В., Осипов А.А., Власенко А.В., Бедова А.Ю., Паутова А.К. Фенилкарбоновые кислоты в оценке тяжести состояния и эффективности интенсивного лечения больных в реаниматологии. Общая реаниматология. 2016; 12 (4): 37-48. DOI: 10.15360/1813-9779-2016-4-37-48 

47. Khodakova A.S., Beloborodova N.V. Microbial metabolites in the blood of patients with sepsis. Crit. Care. 2007; 11 (Suppl 4): 5. DOI: 10.1186/cc5150 

48. Valerio F., Lavermicocca P., Pascale M., Visconti A. Production of phenyllactic acid by lactic acid bacteria: an approach to the selection of strains contributing to food quality and preservation. FEMS Microbiol. Lett. 2004; 233 (2): 289-295. DOI: 10.1016/j.femsle.2004.02.020. PMID: 15063498 

49. Zhao H., Jiang Z., Chang X., Xue H., Yahefu W., Zhang X. 4-Hydroxyphenylacetic acid prevents acute APAP-induced liver injury by increasing phase II and antioxidant enzymes in mice. Front. Pharmacol. 2018; 9: 653. DOI: 10.3389/fphar.2018.00653. PMID: 29973881 

50. Jenner A.M., Rafter J., Halliwell B. Human fecal water content of phenolics: the extent of colonic exposure to aromatic compounds. Free Radic. Biol. Med. 2005; 38 (6): 763-772. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2004.11.020. PMID: 15721987 

51. Белобородова Н.В., Мороз В.В., Осипов А.А., Бедова А.Ю., Оленин А.Ю., Гецина М.Л., Карпова О.В., Оленина Е.Г. Нормальный уровень сепсис-ассоциированных фенилкарбоновых кислот в сыворотке крови человека. Биохимия. 2015; 80 (3): 449-455. DOI: 10.1134/S0006297915030128. PMID: 25761691 

52. Beloborodova N., Moroz V., Osipov A., Bedova A., Sarshor Y., Vlasenko A., Olenin A. Tyrosine metabolism disorder and the potential capability of anaerobic microbiota to decrease the value of aromatic metabolites in critically ill patients. Crit. Care. 2014; 18 (Suppl 2): 42-44. DOI: 10.1186/cc14063 

53. Rogers A.J., McGeachie M., Baron R.M., Gazourian L., Haspel J.A., Nakahira K., Fredenburgh L.E., Hunninghake G.M., Raby B.A., Matthay M.A., Otero R.M., Fowler V.G., Rivers E.P., Woods C.W., Kingsmore S., Langley R.J., Choi A.M. Metabolomic derangements are associated with mortality in critically ill adult patients. PLoS One. 2014; 9 (1): e87538. DOI: 10.1371/journal.pone.0087538. PMID: 24498130 

54. Dovrolis N., Kolios G., Spyrou G.M., Maroulakou I. Computational profiling of the gut-brain axis: microflora dysbiosis insights to neurological disorders. Brief Bioinform. 2017; Nov 27. [Epub ahead of print]. DOI: 10.1093/bib/bbx154. PMID: 29186317 

55. Carabotti M., Scirocco A., Maselli M.A., Severi C. The gut-brain axis: interactions between enteric microbiota, central and enteric nervous systems. Ann. Gastroenterol. 2015; 28 (2): 203-209. PMID: 25830558 

56. Singh V., Roth S., Llovera G., Sadler R., Garzetti D., Stecher B., Dichgans M., Liesz A. Microbiota dysbiosis controls the neuroinflammatory response after stroke. J. Neurosci. 2016; 36 (28): 7428–7440. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.1114-16.2016. PMID: 27413153 

57. Stanley D., Mason L.J., Mackin K.E., Srikhanta Y.N., Lyras D., Prakash M.D., Nurgali K., Venegas A., Hill M.D., Moore R.J., Wong C.H. Translocation and dissemination of commensal bacteria in poststroke infection. Nat. Med. 2016; 22 (11): 1277–1284. DOI: 10.1038/nm.4194. PMID: 27694934 

58. Benakis C., Brea D., Caballero S., Faraco G., Moore J., Murphy M., Sita G., Racchumi G., Ling L., Pamer E.G., Iadecola C., Anrather J. Commensal microbiota affects ischemic stroke outcome by regulating intestinal гд T cells. Nat. Med. 2016; 22 (5): 516-523. DOI: 10.1038/nm.4068. PMID: 27019327 

59. Braniste V., Asmakh M., Kowal C., Anuar F., Abbaspour A., Tуth M., Korecka A., Bakocevic N., Ng L.G., Kundu P., Gulyбs B., Halldin C., Hultenby K., Nilsson H., Hebert H., Volpe B.T., Diamond B., Pettersson S. The gut microbiota influences blood-brain barrier permeability in mice. Sci. Transl. Med. 2014; 6 (263): 263ra158. DOI: 10.1126/scitranslmed.3009759. PMID: 25411471 

60. Fung T.C., Olson C.A., Hsiao E.Y. Interactions between the microbiota, immune and nervous systems in health and disease. Nat. Neurosci. 2017; 20 (2): 145-155. DOI: 10.1038/nn.4476. PMID: 28092661 

61. Kau A.L., Ahern P.P., Griffin N.W., Goodman A.L., Gordon J.I. Human nutrition, the gut microbiome and the immune system. Nature. 2011; 474 (7351): 327-336. DOI: 10.1038/nature10213. PMID: 21677749 

62. Bravo J.A., Forsythe P., Chew M.V., Escaravage E., Savignac H.M., Dinan T.G., Bienenstock J., Cryan J.F. Ingestion of Lactobacillus strain regulates emotional behavior and central GABA receptor expression in a mouse via the vagus nerve. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011; 108 (38): 16050- 16055. DOI: 10.1073/pnas.1102999108. PMID: 21876150 

63. Foster J.A., McVey Neufeld K.A. Gut-brain axis: how the microbiome influences anxiety and depression. Trends Neurosci. 2013; 36 (5): 305-312. DOI: 10.1016/j.tins.2013.01.005. PMID: 23384445 

64. DeLegge M.H., Smoke A. Neurodegeneration and inflammation. Nutr. Clin. Pract. 2008; 23 (1): 35-41. DOI: 10.1177/011542650802300135. PMID: 18203962

65.   Chaudhry N., Duggal A.K. Sepsis associated encephalopathy. Adv. Med. 2014: 2014: 762320. DOI: 10.1155/2014/762320. PMID: 26556425 

66. Белобородова Н.В., Острова И.В. Сепсис-ассоциированная энцефалопатия (обзор). Общая реаниматология. 2017; 13 (5): 121-139. DOI: 10.15360/1813-9779-2017-5-121-139 

67. Oleskin A.V., Shenderov B.A. Neuromodulatory effects and targets of the SCFAs and gasotransmitters produced by the human symbiotic microbiota. Microb. Ecol. Health Dis. 2016; 27: 30971. DOI: 10.3402/mehd.v27.30971. PMID: 27389418 

68. DaSilva N.A., Nahar P.P., Ma H., Eid A., Wei Z., Meschwitz S., Zawia N.H., Slitt A.L., Seeram N.P. Pomegranate ellagitannin-gut microbial-derived metabolites, urolithins, inhibit neuroinflammation in vitro. Nutr. Neurosci. 2017; 7: 1-11. DOI: 10.1080/1028415X.2017.1360558. PMID: 28784051 

69. Yissachar N., Zhou Y., Ung L., Lai N.Y., Mohan J.F., Ehrlicher A., Weitz D.A., Kasper D.L., Chiu I.M., Mathis D., Benoist C. An intestinal organ culture system uncovers a role for the nervous system in microbe-immune crosstalk. Cell. 2017; 168 (6): 1135-1148. e12. DOI: 10.1016/j.cell.2017.02.009. PMID: 28262351 

70. Annane D., Sharshar T. Cognitive decline after sepsis. Lancet Respir. Med. 2015; 3 (1): 61-69. DOI: 10.1016/S2213-2600(14)70246-2. PMID: 25434614 

71. Basler T., Meier-Hellmann A., Bredle D., Reinhart K. Amino acid imbalance early in septic encephalopathy. Intensive Care Med. 2002; 28 (3): 293–298. DOI: 10.1007/s00134-002-1217-6. PMID: 11904658 

72. Белобородова Н.В., Ходакова А.С., Байрамов И.Т., Оленин А.Ю. Микробный путь образования фенилкарбоновых кислот в организме человека. Биохимия. 2009; 74 (12): 1657-1663. PMID: 19961416 

73. Белобородова Н.В., Байрамов И.Т., Оленин А.Ю., Федотчева Н.И. Экзометаболиты некоторых анаэробных микроорганизмов микрофлоры человека. Биомедицинская химия. 2011; 57 (1): 95—105. DOI: 10.18097/pbmc20115701095. PMID: 21516781 

74. Mizock B.A., Sabelli H.C., Dubin A., Javaid J.I., Poulos A., Rackow E.C. Еvidence for altered phenylalanine metabolism and comparison with hepatic encephalopathy. Arch. Intern. Med. 1990; 150 (2): 443-449. PMID: 2302019 

75. Williams R.A., Mamotte C.D., Burnett J.R. Phenylketonuria: an inborn error of phenyl-alanine metabolism. Clin. Biochem. Rev. 2008; 29 (1): 31- 41. PMID: 18566668 

76. O’Mahony S.M., Clarke G., Borre Y.E., Dinan T.G., Cryan J.F. Serotonin, tryptophan metabolism and the brain-gut-microbiome axis. Behav. Brain Res. 2015; 277: 32-48. DOI: 10.1016/j.bbr.2014.07.027. PMID: 25078296 

77. Budden K.F., Gellatly S.L., Wood D.L., Cooper M.A., Morrison M., Hugenholtz P., Hansbro P.M. Emerging pathogenic links between microbiota and the gut-lung axis. Nat. Rev. Microbiol 2017; 15 (1): 55–63. DOI: 10.1038/nrmicro.2016.142. PMID: 27694885 

78. Deitch E.A., Xu D.Z., Lu Q. Gut lymph hypothesis of early shock and traumainduced multiple organ dysfunction syndrome: a new look at gut origin sepsis. J. Organ Dysfunct. 2006; 2: 70–79. DOI: 10.1080/17471060600551772 

79. Reino D.C., Pisarenko V., Palange D., Doucet D., Bonitz R.P., Lu Q., Colorado I., Sheth S.U., Chandler B., Kannan K.B., Ramanathan M., Xu D.Z., Deitch E.A., Feinman R. Trauma hemorrhagic shock-induced lung injury involves a gut-lymph-induced TLR4 pathway in mice. PLoS One. 2011; 6 (8): e14829. DOI: 10.1371/journal.pone.0014829. PMID: 21829592 

80. Schuijt T.J., Lankelma J.M., Scicluna B.P., de Sousa e Melo F., Roelofs J.J., de Boer J.D., Hoogendijk A.J., de Beer R., de Vos A., Belzer C., de Vos W.M., van der Poll T., Wiersinga W.J. The gut microbiota plays a protective role in the host defence against pneumococcal pneumonia. Gut. 2016; 65 (4): 575–583. DOI: 10.1136/gutjnl-2015-309728. PMID: 26511795 

81. Gray J., Oehrle K., Worthen G., Alenghat T., Whitsett J., Deshmukh H. Intestinal commensal bacteria mediate lung mucosal immunity and promote resistance of newborn mice to infection. Sci. Transl. Med. 2017; 9 (376): eaaf9412. DOI: 10.1126/scitranslmed.aaf9412. PMID: 28179507 

82. Dickson R.P., Singer B.H., Newstead M.W., Falkowski N.R., Erb-Downward J.R., Standiford T.J., Huffnagle G.B. Enrichment of the lung microbiome with gut bacteria in sepsis and the acute respiratory distress syndrome. Nat. Microbiol. 2016; 1 (10): 16113. DOI: 10.1038/nmicrobiol.2016.113. PMID: 27670109 

83. Jacobs M.C., Haak B.W., Hugenholtz F., Wiersinga W.J. Gut microbiota and host defense in critical illness. Curr. Opin. Crit. Care. 2017; 23 (4): 257-263. DOI: 10.1097/MCC.0000000000000424. PMID: 28548992 

84. Rogler G., Rosano G. The heart and the gut. Eur. Heart J. 2014; 35 (7): 426-430. DOI: 10.1093/eurheartj/eht271. PMID: 23864132 

85. Pathan N., Burmester M., Adamovic T., Berk M., Ng K.W., Betts H., Macrae D., Waddell S., Paul-Clark M., Nuamah R., Mein C., Levin M., Montana G., Mitchell J.A. Intestinal injury and endotoxemia in children undergoing surgery for congenital heart disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2011; 184 (11): 1261-1269. DOI: 10.1164/rccm.201104-0715OC. PMID: 21868501 

86. Lam V., Su J., Hsu A., Gross G.J., Salzman N.H., Baker J.E. Intestinal microbial metabolites are linked to severity of myocardial infarction in rats. PLoS One. 2016; 11 (8): e0160840. DOI: 10.1371/journal.pone.0160840. PMID: 27505423 

87. Vincent J.L., Rello J., Marshall J., Silva E., Anzueto A., Martin C.D., Moreno R., Lipman J., Gomersall C., Sakr Y., Reinhart K.; EPIC II Group of Investigators. International study of the prevalence and outcomes of infection in intensive care units. JAMA. 2009; 302 (21): 2323-2329. DOI: 10.1001/jama.2009.1754. PMID: 19952319 

88. Wischmeyer P.E., McDonald D., Knight R. Role of the microbiome, probiotics, and “dysbiosis therapy” in critical illness. Curr. Opin. Crit. Care. 2016; 22 (4): 347-353. DOI: 10.1097/MCC.0000000000000321. PMID: 27327243 

89. Dethlefsen L., Relman D.A. Incomplete recovery and individualized responses of the human distal gut microbiota to repeated antibiotic perturbation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011; 108 (Suppl 1): 4554–4561. DOI: 10.1073/pnas.1000087107. PMID: 20847294 

90. Isaac S., Scher J.U., Djukovic A., Jimйnez N., Littman D.R., Abramson S.B., Pamer E.G., Ubeda C. Short- and long-term effects of oral vancomycin on the human intestinal microbiota. J. Antimicrob. Chemother. 2017; 72 (1): 128-136. DOI: 10.1093/jac/dkw383. PMID: 27707993 

91. Buffie C.G., Jarchum I., Equinda M., Lipuma L., Gobourne A., Viale A., Ubeda C., Xavier J., Pamer E.G. Profound alterations of intestinal microbiota following a single dose of clindamycin results in sustained susceptibility to Clostridium difficile-induced colitis. Infect. Immun. 2012; 80 (1): 62–73. DOI: 10.1128/IAI.05496-11. PMID: 22006564 

92. Deshmukh H.S., Liu Y., Menkiti O.R., Mei J., Dai N., O’Leary C.E., Oliver P.M., Kolls J.K., Weiser J.N., Worthen G.S. The microbiota regulates neutrophil homeostasis and host resistance to Escherichia coli K1 sepsis in neonatal mice. Nat. Med. 2014; 20 (5): 524-530. DOI: 10.1038/nm.3542. PMID: 24747744 

93. Singer M., Glynne P. Treating critical illness: the importance of first doing no harm. PLoS Med. 2005; 2 (6): e167. DOI: 10.1371/journal.pmed.0020167. PMID: 15971943 

94. Manzanares W., Langlois P.L., WischmeyerP.E. Restoring the microbiome in critically ill patients: are probiotics our true friends when we are seriously ill? JPEN. J. Parenter. Enteral Nutr. 2017; 41 (4): 530-533. DOI: 10.1177/0148607117700572. PMID: 28445681 

95. Lankelma J.M., Cranendonk D.R., Belzer C., de Vos A.F., de Vos W.M., van der Poll T., Wiersinga W.J. Antibiotic-induced gut microbiota disruption during human endotoxemia: a randomised controlled study. Gut. 2017; 66 (9): 1623-1630. DOI: 10.1136/gutjnl-2016-312132. PMID: 27307305 

 Panigrahi P., Chandel D.S., Hansen N.I., Sharma N., Kandefer S., Parida S., Satpathy R., Pradhan L., Mohapatra A., Mohapatra S.S., Misra P.R., Banaji N., Johnson J.A., Morris J.G.Jr., Gewolb I.H., Chaudhry R. Neonatal sepsis in rural India: timing, microbiology and antibiotic resistance in a population-based prospective study in the community setting. J. Perinatol. 2017; 37 (8): 911-921. DOI: 10.1038/jp.2017.67. PMID: 28492525 

96. Manzanares W., Lemieux M., Langlois P.L., Wischmeyer P.E. Probiotic and synbiotic therapy in critical illness: a systematic review and meta-analysis. Crit. Care. 2016; 19: 262. DOI: 10.1186/s13054-016-1434-y. PMID: 27538711 

97. Kasatpibal N., Whitney J.D., Saokaew S., Kengkla K., Heitkemper M.M., Apisarnthanarak A. Effectiveness of probiotic, prebiotic, and synbiotic therapies in reducing postoperative complications: a systematic review and network meta-analysis. Clin. Infect. Dis. 2017; 64 (Suppl 2): S153- S160. DOI: 10.1093/cid/cix114. PMID: 28475793

98. Klingensmith N.J., Coopersmith C.M. The gut as the motor of multiple organ dysfunction in critical illness. Crit. Care Clin. 2016; 32 (2): 203– 212. DOI: 10.1016/j.ccc.2015.11.004. PMID: 27016162 

99. Brenner T., Decker S.O., Grumaz S., Stevens P., Bruckner T., Schmoch T., Pletz M.W., Bracht H., Hofer S., Marx G., Weigand M.A., Sohn K.; TIFOnet Critical Care Trials Group. Next-generation sequencing diagnostics of bacteremia in sepsis (Next GeneSiS-Trial): study protocol of a prospective, observational, noninterventional, multicenter, clinical trial. Medicine (Baltimore). 2018; 97 (6): e9868. DOI: 10.1097/MD.0000000000009868. PMID: 29419698 

100. Besselink M.G., van Santvoort H.C., Buskens E., Boermeester M.A., van Goor H., Timmerman H.M., Nieuwenhuijs V.B., Bollen T.L., van Ramshorst B., Witteman B.J., Rosman C., Ploeg R.J., Brink M.A., Schaapherder A.F., Dejong C.H., Wahab P.J., van Laarhoven C.J., van der Harst E., van Eijck C.H., Cuesta M.A., Akkermans L.M., Gooszen H.G.; Dutch Acute Pancreatitis Study Group. Probiotic prophylaxis in predicted severe acute pancreatitis: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2008; 371 (9613): 651-659. DOI: 10.1016/S0140-6736(08)60207-X. PMID: 18279948 

101. Bongaerts G.P., Severijnen R.S. A reassessment of the PROPATRIA study and its implications for probiotic therapy. Nat. Biotechnol. 2016; 34 (1): 55–63. DOI: 10.1038/nbt.3436. PMID: 26744983 

102. van Nood E., Speelman P., Nieuwdorp M., Keller J. Fecal microbiota transplantation: facts and controversies. Curr. Opin. Gastroenterol. 2014; 30 (1): 34-39. DOI: 10.1097/MOG.0000000000000024. PMID: 24241245 

103. Han S., Shannahan S., Pellish R. Fecal microbiota transplant: treatment options for Clostridium difficile infection in the intensive care unit. J. Intensive Care Med. 2015; 31 (9): 577–586. DOI: 10.1177/0885066615594344. PMID: 26141116 

104. Moayyedi P., Yuan Y., Baharith H., Ford A.C. Faecal microbiota transplantation for Clostridium difficile-associated diarrhoea: a systematic review of randomised controlled trials. Med. J. Aust. 2017; 207 (4): 166-172. DOI: 10.5694/mja17.00295. PMID: 28814204 

105. McClave S.A., Patel J., Bhutiani N. Should fecal microbial transplantation be used in the ICU? Curr. Opin. Crit. Care. 2018; 24 (2): 105-111. DOI: 10.1097/MCC.0000000000000489. PMID: 29432297 

106. Price R., MacLennan G., Glen J.; SuDDICU Collaboration. Selective digestive or oropharyngeal decontamination and topical oropharyngeal chlorhexidine for prevention of death in general intensive care: systematic review and network meta-analysis. BMJ. 2014; 348: g2197. DOI: 10.1136/bmj.g2197. PMID: 24687313 

107. Buelow E., Bello Gonzбlez T.D.J., Fuentes S., de Steenhuijsen Piters W.A.A., Lahti L., Bayjanov J.R., Majoor E.A.M., Braat J.C., van Mourik M.S.M., Oostdijk E.A.N., Willems R.J.L., Bonten M.J.M., van Passel M.W.J., Smidt H., van Schaik W. Comparative gut microbiota and resistome profiling of intensive care patients receiving selective digestive tract decontamination and healthy subjects. Microbiome. 2017; 5 (1): 88. DOI: 10.1186/s40168-017-0309-z. PMID: 28803549 

108. Dickson R.P. The microbiome and critical illness. Lancet Respir. Med. 2016; 4 (1): 59-72. DOI: 10.1016/S2213-2600(15)00427-0. PMID: 26700442 

Источник: https: reanimatology.com