Электронный журнал "Архитектура здоровья"
Категория: Обзоры и лекции

Авторы: С.П. Свиридова, Ю.И. Патютко, А.В. Сотников

 

Реферат

В данном обзоре литературы представлены клеточные и молекулярные механизмы повреждения печени при сепсисе. В процессе сепсиса печень играет ведущую роль в регулировании широкого спектра ключевых метаболических, гомеостатических и защитных реакций - связывании бактерий и производстве воспалительных медиаторов, а также в модуляции иммунитета. На основании многочисленных исследований доказаны основные патогенетические механизмы поражения печени при сепсисе - окислительный стресс и цитокин/эндотоксин опосредованное повреждение. Новые трансляционные исследования молекулярных механизмов развития тяжелого сепсиса, проведенные группами ученых из Австрии, Германии и Великобритании предоставляют ценный новый взгляд на патогенез нарушений функций печени при сепсисе. Авторами установлены изменения содержания в плазме желчных кислот в ранние часы развития сепсиса, которые указывают на дисфункцию печени с высокой чувствительностью и специфичностью, и клинические исходы были связаны с тяжестью этих изменений в печени, и коррелировали с прогнозом. Метаболические изменения и воспалительная реакция приводят к снижению биотрансформационной функции печени, особенно снижению активности цитохрома Р450, что вызывает значительное ухудшение выведения из организма эндобиотиков и ксенобиотиков. Установлено, что сепсис индуцирует перепрограммирование метаболических функций печени параллельно выраженности нарушений не только I и II фазы этапа биотрансформации, но и канальцевого транспорта. Провоспалительные цитокины, продуцируемые клетками Купфера, ведут к подавлению в гепатоцитах регуляции различных АТФ- зависимых транспортеров, вовлеченных в ток желчи, координируемых ядерными рецепторами и факторами транскрипции, что служит причиной внутридолькового холестаза. Печень при сепсисе вовлечена во многие патологические процессы, её повреждения вызывают серьезные нарушения метаболизма, иммунного ответа, процессов коагуляции, детоксикации и антимикробной защиты. Лучшее понимание патофизиологического ответа печени на сепсис, раннее выявление дисфункции печени и начало соответствующего лечения тяжелого сепсиса, имеют решающее значение для улучшения показателей выживаемости.

 

Ключевые слова: сепсис, полиорганная недостаточность, печеночная недостаточность, печеночная дисфункция, цитокины.

 

Актуальность и современное состояние проблемы

Сепсис - ведущая причина госпитализации и смертности: ежегодно во всем мире регистрируют примерно 18 миллионов случаев сепсиса, и смертность достигает почти 30% [1,2].
Многочисленные исследования по изучению патогенеза сепсиса и поиску новых путей решения этой проблемы не привели к существенному снижению летальности, которая и в последние годы остается высокой.

Около 40% больных госпитализируют в отделения интенсивной терапии в связи с сепсисом, тяжелый сепсис возникает примерно у 30% больных и септический шок у 15% [3]. Прогрессирование системного воспаления и развитие тяжелого сепсиса и септического шока остаются острой проблемой в отделениях интенсивной терапии и реанимации из-за сохраняющейся высокой смертности, которая составляет 30-50% [4, 5]. Основная причина смертности связана с развитием синдрома полиорганной дисфункции/недостаточности (ПОН).

Индуцированная сепсисом ПОН наиболее частая причина смерти пациентов в палатах интенсивной терапии, выживаемость составляет 30-80% и коррелирует с числом пораженных органов [6, 7, 8]. Дисфункция органов классически представлена дыхательной, почечной, сердечно-сосудистой, печеночной, гематологической, желудочно-кишечной и центральной нервной системой [9].

В процессе сепсиса печень играет ведущую роль в регулировании широкого спектра ключевых метаболических, гомеостатических и защитных реакций (связывании бактерий и производстве воспалительных медиаторов), а также в модуляции иммунитета [10]. Прогрессирование печеночной дисфункции в составе ПОН является предиктором повышенной смертности [11].

По данным Bonde Р et al., Nesseler N et al., Horvatits T. et al. дисфункция печени является одним из компонентов ПОН и тяжесть повреждения печени, как правило, ассоциируется с плохим прогнозом, но ее точная частота остается неясной [11, 12, 13].

Две наиболее распространенные причины печеночной дисфункции при сепсисе - гипоксический гепатит (ГГ) и сепсис-ассоциированный холестаз [14]. По данным Kramer L et al., Mesotten D et al. гипоксическое повреждение печени выявляется у 10% пациентов отделения интенсивной терапии, а холестаз у 20% [15, 16].

ГГ обусловлен несоответствием между доставкой кислорода к печени и ее потребностью в кислороде - наиболее частая причина повреждения печени у критических больных [17]. Причиной ГГ в 90% случаев является острая сердечная недостаточность, острая дыхательная недостаточность, септический шок. Частота ГГ при септическом шоке по материалам исследования Raurich JM et al. среди пациентов отделений интенсивной терапии составляет 13,8% с госпитальной летальностью в 84% [18].

Факторы риска, связанные с высокой смертностью больных с ГГ: высокие уровни в сыворотке аспартаттрансаминаз (Р=0,02), лактатдегидрогеназы (р=0,03), лактата (Р<0,01); показателя МНО - международное нормализованное отношение (р<0,001); состояние септического шока и SOFA>10 баллов. Пиковый уровень ACT обычно выше и раньше, чем АЛТ, также значительно повышен уровень ЛДГ, отражающие острое клеточное и митохондриальное повреждение [19].

Дисфункция печени в условиях септического шока считается двухфазным процессом с начальным развитием ГГ и последующей через несколько дней желтухой [20, 21]. Умеренное повышение сывороточного билирубина отмечается у всех больных ГГ, но редко сопровождается выраженной желтухой клинически [18, 19.].

На основании динамики содержания билирубина в сыворотке крови сепсис-ассоциированная дисфункция печени традиционно выявляется в более поздних сроках развития ПОН [22, 23, 24].

Thomson SJ et al. оценивали повреждение печени в день поступления больных в ОРИТ по показателям билирубина, трансаминаз - ACT, АЛТ, щелочной фосфатазы (ЩФ), and у-глутамил транспептидазы (у-ГТП). У 61% поступивших в ОРИТ больных имелись изменения функциональных показателей печени. Необходимость в продленной вентиляции, гемофильтрации или гипотензия в течение первых 48 часов госпитализации в ОРИТ были связаны с изменениями ACT [OR 2,7 (1,2-6,0)], щелочной фосфатазы [OR 2,8 (1,1-7,3)] или у-ГТП [OR 3,9 (1,9-8,3)] и коррелировали с 30-дневной летальностью [25].

Дисфункция печени может варьировать от субклинической формы до явной недостаточности. Содержание общего билирубина в сыворотке в норме менее 0,2-1,0 мг/дл, или менее 3,4-17,1 мкмоль/л. Печеночная несостоятельность определяется по острому развитию гиперби- лирубинемии >34,2 мкмоль/л, подъемом сывороточной активности АЛТ и митохондральных ферментов (ACT, ЛДГ4 и ЛДГ5) более чем в два раза по сравнению с верхней границей нормы, увеличению МНО и развитию гипогликемии. По данным исследования Kramer L et al. раннее нарушение функции печени, развившееся в течение 48 часов после поступления в ОРИТ (билирубин в сыворотке крови > 2 мг/дл), было выявлено у 11% больных в критическом состоянии и являлось специфическим независимым фактором риска смертности [15].

Гипербилирубинемия и параллельное повышение уровня сывороточных желчных кислот у пациентов отделения интенсивной терапии отражают холестаз, и связаны с неблагоприятным исходом [26].

Трансляционная медицина – новый этап развития молекулярной медицины. Новые трансляционные исследования дали представление о дисфункции печени при сепсисе. Недавними исследованиями Kortgen A et al., Bauer М. et al., Recknagel P et al. установлена дисфункция печени в начальной - ранней фазе развития сепсиса [27, 28]. Исследованиям Bauer М. et al. показано, хотя традиционно билирубин используется для мониторинга выделительной системы, становится все более и более ясно, что этот диагностический подход недооценивает проблему и игнорирует патофизиологически важные желчные кислоты (ЖК), которые указывают на дисфункцию печени с высокой чувствительностью и специфичностью уже в день развития сепсиса [29].

Группами ученых из Австрии, Германии и Великобритании, во главе с Recknagel Р. из Йенского университета в Германии, проведены обширные исследования молекулярных механизмов развития тяжелого сепсиса, используя клеточные культуры, экспериментальные модели перитонита, а также пациентов, отвечающих стандартным критериям тяжелого сепсиса/септического шока в день постановки диагноза. Авторами установлены изменения содержания в плазме желчных кислот в ранние часы развития сепсиса, и клинические исходы были связаны с тяжестью этих изменений в печени, и коррелировали с прогнозом.

Исследования дали авторам основание утверждать, что дисфункция печени является ранним признаком сепсиса, и активация сигнального пути PI3K (фосфоинозитол 3-киназа - один из важнейших регуляторных белков, находящихся на пересечении различных сигнальных путей и контролирующих ключевые функции клетки), играет решающую роль в развитии дисфункции печени [28]. Установленные данные могут иметь важные последствия для лечебной тактики пациентов в критическом состоянии.

 

Патофизиологические изменения, связанные с дисфункцией печени при сепсисе

Печень - жизненно важный орган с многообразными функциями, направленными на поддержание гомеостаза в организме. Печень при сепсисе вовлечена во многие патологические процессы, её повреждения вызывают серьезные нарушения метаболизма, иммунного ответа, процессов коагуляции, детоксикации и антимикробной защиты.

Функционирование печени в норме и при сепсисе определяется сложным взаимодействием гетерогенных субпопуляций клеток, формирующих ее.

Классическая печеночная долька сформирована из гепатоцитов и синусоидных капилляров, сходящихся к центральной печеночной вене. На уровне синусоидов осуществляется транссосудистый обмен между клетками печени и кровью. Эндотелий синусоидов печени отличается от сосудистого эндотелия других тканей тем, что ему не присущи плотные контакты и базальная мембрана; эти уникальные особенности обеспечивают трансэндотелиальный перенос лимфоцитов посредством различных механизмов. Синусоидальные клетки печени (СКП) являются «первой линией обороны» при встрече с различными патогенами, токсинами и др. повреждающими факторами, так как синусоиды и микроциркуляция по определению академика РАН Ивашкина В.Т. служат плацдармом и объектом иммунопатологических реакций [30].

К синусоидальным клеткам печени (СКП) относят эндотелиальные клетки синусоидов (ЭКС), звездчатые клетки печени (ЗКП - клетки Ито), клетки Купфера (КК), Pit-клетки (ПК), дендритные клетки (ДК). СКП составляют около 33% от клеточного состава печени, при этом доля ЭКС достигает 70%, ЗКП - 10%, КК - 20%, ПК - <1% [31, 32]. Каждый тип этих клеток, разнообразно взаимодействующих с соседними клетками, включен во множество физиологических реакций. Патофизиологические изменения ЭКС печени при сепсисе имеют далеко идущие последствия на функции печени и на обмен веществ [33].

Достижением молекулярной биологии последнего десятилетия является открытие транскрипционной регуляции генов, участвующих в воспалительных реакциях [34, 35]. Транскрипция (лат. transcriptio - переписывание) - это перенос генетической информации с ДНК на РНК. Функция мРНК заключается в регуляции экспрессии генов.

ЛПС - основной компонент внешней мембраны гра- мотрицательных бактерий, поступая в кровь, взаимодействуют с клетками-мишенями, что приводит к образованию рецепторного комплекса в мембране клеток [36]. Toll- подобные рецепторы (TLR) являются трансмембранными сигнальными паттерн - распознающими рецепторами и рассматриваются как ключевые рецепторы врожденного иммунитета [37]. TLR4 является основным рецептором для узнавания грамотрицательных бактерий. TLR4 экспрессируемый на плазматической мембране различных типов клеток печени - один из самых сложных рецепторов распознает ЛПС с помощью нескольких вспомогательных белков - мембранного белка CD14 и белка MD2, который непосредственно связывается с ЛПС. Распознавание ЛПС, опосредованное TLR4-MD-2 комплексом, запускает внутриклеточный каскад передачи сигнала, приводящий к активации сигнальных путей, в результате чего происходит экспрессия генов цитокинов (TNFa, IL-1, IL-2, IL-6, IL-12 и других), костимуляторных молекул и некоторых других генов. Продукты этих генов контролируют систему врожденного иммунитета и, в дальнейшем, направляют развитие специфического адаптивного (приобретенного) иммунного ответа, который опосредуется Т и В-клетками (Т- и В-лимфоцитами) [38, 39].

Регуляция интегральных путей метаболизма и иммунного ответа находится под контролем суперсемейства ядерных Х-рецепторов, названных впоследствии ядерными гормональными рецепторами (ЯГР) [40, 41].

По существу, печень представляет собой гигантскую железу, которая производит или привлекает лиганды этих рецепторов, включая желчные кислоты (ЖК), жирные кислоты, окисленные производные холестерина, ксенобиотические индукторы метаболизма лекарств и ретиноиды. ЯР в ответ на меняющиеся уровни их лигандов реагируют стандартными компенсаторными изменениями экспрессии генов, направленными на поддержание гомеостаза [42, 43].

 

Роль системных и микроциркуляторные нарушений в повреждении печени при сепсисе

Печень играет центральную роль во многих метаболических и иммунных процессах и защищена от гипоксии сосудистыми механизмами. К тому же, способность клеток печени извлекать кислород из крови уникальна, и может превысить 90%. Общий печеночный кровоток составляет от 800 до 1200 мл/мин, что эквивалентно приблизительно 100 мл/мин на 100 грамм веса печени. Хотя масса печени составляет лишь 2,5% от общей массы тела, печень получает около 25% от сердечного выброса. Печень, в отличие от всех других органов, получает кровь из двух источников: артериальную - из собственной печеночной артерии, венозную - из воротной вены. На долю портального кровотока приходится 70-75% этого объема, а на долю кровотока в печеночной артерии 25-30 %. Парциальное давление кислорода выше в печеночной артерии, поэтому кислород практически в равной степени доставляется по обеим системам. Важной особенностью сосудистого русла печени является наличие большого количества анастомозов между сосудами систем воротной вены, печеночной артерии и печеночных вен [44]. Существует тесная взаимосвязь между объемом сердечного выброса и объемом печеночного кровотока в норме и при критических ситуациях, таких как кардиогенный, геморрагический, септический шок и других условиях.

Многочисленные исследования показали, что существует стойкая корреляция между сердечным выбросом и макрососудистым гепатоспланхническим притоком при сепсисе. Центральный механизм, который контролирует и обеспечивает постоянство печеночного кровотока является «печеночный артериальный буферный ответ». Миогенная регуляция обеспечивает высокую степень ауторегуляции кровотока в печени. При любых условиях, приводящих к уменьшению сердечного выброса (и, следовательно, кровотока портальной системы), защитный механизм увеличит артериальный печеночный кровоток. Этот защитный механизм известен также как или «артериализация печеночного кровотока» и реализуется с участием аденозина. Метаболиты и тканевые гормоны (двуокись углерода, аденозин, гистамин, брадикинин, проста- гландины) вызывают сужение портальных венул, уменьшая портальный кровоток, но расширяют печеночные артериолы, усиливая приток артериальной крови к печени (артериализация печеночного кровотока) [44].

Второй защитный механизм обеспечивается благодаря фенестрации эндотелиальных клеток, выстилающих синусоиды, через которые и происходит интенсивная диффузия кислорода к клеткам печени.

При сепсисе сосудистые механизмы защиты от снижения портального кровотока изменяются, особенно поврежден защитный «печеночный артериальный буферный ответ» [45].

Сепсис вызывает значительные изменения макро- и микроциркуляции в печени. При сепсисе оксигенация печени может быть не нарушена, но подавлена утилизация кислорода в митохондриях гепатоцитов, нарушен энергетический метаболизм в результате ингибирования N0 митохондриальной функции клеток. Это состояние определено как «цитопатическая гипоксия» [46, 47, 48].

При септическом шоке, несмотря на восстановление гемодинамики и нормальный уровень кислорода в крови, сохраняется ишемия печени - способность клеток печени использовать кислород составляет менее 15% [49].

Кроме того, при использовании вазопрессоров при септическом шоке послеоперационная дисфункция печени может быть следствием ее реперфузионного повреждения [50].

Микрососудистая перфузия печени при тяжелом сепсисе часто отключена от системной циркуляции. Перераспределение внутрипеченочного кровотока при сложном взаимодействии между СЭК, макрофагами печени и лейкоцитами ведет к снижению перфузии и скорости кровотока в синусоидах печени. Активация и дисфункция эндотелиально-клеточного барьера обусловливает значительное поступление лейкоцитов и тромбоцитов в микрососудистое русло печени, последующее формирование микротромбов и ишемическое повреждение печени [51]. Инфильтрированные в печень активированные нейтрофилы, продуцируя большое количество активных форм кислорода, и протеиназ, приводят к ее повреждению [52, 53].

Кроме того, дефенестрация (потеря пористости) эндотелиальных клеток синусоидов (ЭКС) бактериальными токсинами не только нарушает второй защитный механизм - диффузию кислорода к клеткам печени, но и обмен липопротеинов и макромолекул между кровью и ге- патоцитами, что служит также дополнительным механизмом гиперлипидемии при сепсисе [54]. Дисбаланс в продукции липидных метаболитов арахидоновой кислоты (таких как медиаторы липоксигеназ и циклооксигеназ), может способствовать прямому повреждению печени. К примеру, увеличение уровня в крови тромбоксана А2 (продукт циклооксигеназного пути) способствует повышению как агрегационной активации тромбоцитов, так и вазоконстрикции, что приводит к снижению кровотока через синусоиды печени и, соответственно, ишемии печени [55]. Тромбоксан А2 усиливает агрегацию тромбоцитов и вазоконстрикцию, но его вклад меньше, чем у эндотели- на-1, который более мощно уменьшает кровоток через печеночные синусоиды. [56].

Экспрессию молекул адгезии и других цитокинов в клетках эндотелия, включая IL-1(3 и TNFa, регулирует IL-6 [57]. Цитокины вызывают избыточное поступление в сосудистое русло тканевого фактора, экспрессию молекул адгезии лейкоцитов на внутрисосудистой поверхности клеток, стимулируют образование в эндотелиальных клетках ингибитора активатора плазминогена РАИ, подавляют выработку эндотелиального рецептора тромбомодулина и вследствие этого угнетение активности системы протеина-С, что приводит к развитию ДВС- синдрома, ухудшению микроциркуляции и снижению оксигенации тканей [58]. Кроме того, цитокины активируют систему комплемента, в которой фрагмент С5а играет ключевую роль, содействуя хемотаксису, агрегации и дегрануляции нейтрофилов и образованию свободных радикалов кислорода и азота, повреждению эндотелия и повышению проницаемости сосудов [59].

Окислительные повреждения под действием ЛПС вызывают нарушения структуры гликокаликса на поверхности эндотелия сосудистого русла, что приводит к нарушению целостности сосудистой стенки и изменению ее функций и проницаемости. Эндотелиальные клетки подвергаются морфологическим изменениям - сморщиванию, буллезному набуханию и выраженной денудации (потерей поверхностного слоя) [60]. Фрагменты клеточных мембран, образующиеся при гибели эндотелиальных клеток, отражают структурные изменения сосудистого эндотелия и в то же время обладают выраженными прокоагулянтными свойствами, усиливая процессы тромбообразования [61].

Каскад свертывания активируется у каждого больного с сепсисом. Процессы воспаления и коагуляции неразрывно связаны между собой и играют ключевую роль в развитии ПОН [62]. Уровень биомаркеров воспаления и гиперкоагуляции коррелирует с тяжестью состояния больных [63].

Кроме всего, перераспределение внутрипеченочного кровотока может усугубляться возопрессорными препаратами [64]. В настоящее время проводится интенсивный поиск идеального вазоконстриктора, который поможет сохранить и интенсифицировать печеночный кровоток. Положительный эффект был определен для добутамина как вазоактивного препарата на основании его выраженного инотропного и вазодилятирующего эффектов [65].

Соответственно исследованиям La Mura V et al., ЛПС- индуцированная внутрипеченочная эндотелиальная дисфункция и микрососудистые нарушения могут быть предотвращены симвастатином [66].

 

Современные возможности коррекции метаболизма в печени при септическом процессе

Проблема изучения механизмов регуляции метаболической адаптации на уровне коррекции метаболизма в печени в условиях сепсиса является важным направлением современной экспериментальной и клинической медицины.

В настоящее время терапевтические возможности коррекции сепсис-индуцированной дисфункции печени основываются только на общих принципиальных положениях интенсивной терапии, представленных в практическом руководстве «Сепсис в начале XXI века (под редакцией В.С.Савельева и Б.Р.Гельфанда)» [119]. Рекомендации основаны на достижениях и мировом опыте диагностики и интенсивной терапии больных сепсисом и сформулированы с позиций доказательной медицины. Все эти рекомендации - являются основными направлениями в интенсивной терапии дисфунк- ции/недостаточности печени. Раннее восстановление гемодинамики позволяет восстановить и перфузию печени, что является важным шагом в предотвращении ее дисфункции [120.].

Кортикостероиды при септическом шоке обсуждается, но по отношению к печени, экспериментальные данные свидетельствуют о том, что они могут иметь влияние на иммуномодуляцию вызванного сепсисом холестаза через индукцию гепатобилиарных транспортеров и восстановление транспорта желчи [121].

Закончено европейское многоцентровое рандомизированное исследование Corticus по оценке эффективности 11-дневного применения гидрокортизона у больных септическим шоком, при котором были продемонстрированы снижение тяжести состояния по шкале SOFA, улучшение сердечно-сосудистой дисфункции (р=0,0005) и течения печеночной недостаточности, (р<0,0001), но снижения 20-дневной летальности не установлено [122].

Для гемодинамически стабильных пациентов с функционирующим желудочно-кишечным трактом как стандарт рекомендуется раннее энтеральное питание [123]. У больных с желтухой энтеральному питанию отдают особое предпочтение из-за возможных благоприятных эффектов на кишечный барьер и оксигенацию [124, 125]. Кроме того, энтеральное питание стимулирует секрецию желчных кислот и способствует восстановлению функции кишечно-печеночной цикла [126]. В связи с тем, что гипогликемия наблюдается часто при печеночной недостаточности, тщательный контроль уровней гликемии является обязательным, а агрессивная инсулинотерапия должна быть использована с крайней осторожностью [127].

Кроме того, недавние геномные исследования показывают, что полиморфизм в генах, участвующих в молекулярных механизмах метаболизма может быть методом определения групп пациентов с риском лекарственной индуцированной токсичности печени [128].

Несколько исследований показали пользу антитромбина III в лечении тяжелого сепсиса у пациентов с низким его уровнем. Но эффективность активности антитромбина III уменьшается пропорционально тяжести сепсиса и дисфункции печени. Степень тяжести сепсиса и печеночной функции были независимыми прогностическими факторами для ответа на антитромбин III. Пациенты с нарушением функции печени, имели значительно более низкий ответ на антитромбин III, чем пациенты без дисфункции печени (р<0,0001) [129].

Исследование прикладного приложения плейотропного свойства статинов представляет собой перспективное направление современной медицины. Обзор экспериментальных и клинических исследований, показавших многообещающие результаты в отношении использования статинов в качестве дополнительного лечения сепсиса, изложен в работе Rachoin Jean-S. Et al. [130]. Проведенный обзор дал возможность авторам сделать вывод о необходимости больших, многоцентровых рандомизированных контролируемых испытаний, а также рекомендации не прерывать назначения статинов больным с сепсисом в критическом состоянии, которые уже принимали статины на момент поступления. Учитывая небольшой арсенал средств при терапии сепсиса, статины могут оказаться полезным дополнением.

На основании исследований Kruger Р et al. более низкая смертность была только у пациентов тяжелым сепсисом, которые ранее уже получали аторвастатин. Предшествующая терапия ассоциируется с более низким уровнем IL-6 и продолженная терапия аторвастином у этой категории больных с повышенной выживаемостью - 28-дневная летальность была ниже (5% против 28%) [131].

Исследования O’Kane С.М. et al. подтверждают, что 28-дневная летальность среди продолжающих получавших статины была существенно ниже и поддерживают рекомендацию, что статины следует продолжать больным в критическом состоянии [132].

Разносторонние метаболические эффекты S- аденозил-Ьметионина (адеметионина) легли в основу его использования в гепатологии для профилактики и лечения внутрипеченочного холестаза, защиты печени от воздействия в том числе инфекции. В последнее время появляются медицинские подтверждения возможности применения Гептрала в комплексной терапии синдрома полиорганной недостаточности с симптомами печеночной недостаточности и энцефалопатии у пациентов, находящихся в критическом состоянии (тяжелый сепсис, после тяжелых операций, травм). Определена эффективность и безопасность Гептрала, восполняющего дефицит эндогенного 5-аденозил-!_-метионина у пациентов с тяжелым сепсисом, протекающим на фоне острых и хронических заболеваний печени с явлениями печеночной дисфункции и недостаточности [133].

Многие современные направления экспериментальных и клинических исследований по проблеме сепсис - индуцированной дисфункции печени изложены в обзорных статьях Wang D et al. и Nesseler N.et al. [12, 134].

Представленные в данной статье молекулярные механизмы повреждения печени в процессе развития сепсиса служат обоснованием более широкого использования лекарственных препаратов, обладающих антигипоксическими и антиоксидантными свойствами, подробно описанных в статье Свиридовой С.П. и соавт. [135].

Лучшее понимание патофизиологического ответа печени на сепсис, раннее выявление дисфункции печени и начало соответствующего лечения тяжелого сепсиса, имеют решающее значение для улучшения показателей выживаемости.

 

Литература:

1. Hall MJ, Williams SN, DeFranees CJ, et al. Inpatient care for septicemia or sepsis: a challenge for patients and hospitals. NCHS Data Brief 2011 Jun; (62): 1-8.
2. Mangia CM, Kissoon N, Branchini OA., et al. Bacterial sepsis in Brazilian children: a trend analysis from 1992 to 2006. PLoS One. 2011; 6(6): e14817. doi: 10.1371 /journal.pone.0014817.
3. Vincent JL, Taccone F, Schmit X. Classification, incidence, and outcomes of sepsis and multiple organ failure. Contrib Nephrol 2007;156:64-74.
4. Angus DC, van der Poll T. Severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 2013;369:840-51.
5. Blanco J, Muriel-Bombin A, Sagredo V, et al. Incidence, organ dysfunction and mortality in severe sepsis: a Spanish multicentre study. Crit Care 2008, 12:R158.
6. Gajewska K, Schroeder M, de Marre F, Vincent J.L. (2004). Analysis of terminal events in 109 successive deaths in a Belgian intensive care unit. Intensive Care Med 30:1224-1227.
7. Marshall J. C. Measuring organ dysfunction in the intensive care unit. Why and how? Can. J. Anesth. 2005; 52 (3): 224-230.
8. Engel C, Brunkhorst FM, Bone HG., et al. Epidemiology of sepsis in Germany: results from a national prospective multicenter study. Intensive Care Med. 2007; 33:606-18.
9. Vishal Bansal, Jay Doucet. Multiple organ disfunction syndrome. Scientific American Surgery 06/2015 Critical Care 2015 Decker Intellectual Properties DOI 10.2310/7800.2160.
10. Strassburg CP: Gastrointestinal disorders of the critically ill. Shock liver. Best Pract Res Clin Gastroenterol 17: 369-381, 2003.
11. Bonde P., Ku NC., Genovese EA. Bermudez CA. et al. Model and end-stage liver disease score predicts adverse events ralated to ventricular assist therapy. Ann Thorac Surg. 2012; 93:1541-7 discussion 1547-8.
12. Nesseler N., Launey V., Aninat C., et al. Clinical review: The liver in sepsis Critical Care 2012, 16:235 doi:10. 1186/cc11381.
13. Horvatits T., Trauner M., Fuhrmann V. Hypoxic liver injury and cholestasis. Curr Opin Crit Care 2013, 19:128-132.
14. Lescot Th, Karvellas C, Beaussier M., et al. Acquired Liver Injury in the Intensive Care Unit / Anesthesiology 10 2012, Voil 17, 898-904
15. Kramer L, Jordan B, Drum! W, et al. Incidence and prognosis of early hepatic dysfunction in critically ill patients - a prospective multicenter study. Crit Care Med 2007; 35:1099-1104.
16. Mesotten D, Wauters J, Van den Berghe G, et al. The effect of strict blood glucose control on biliary sludge and cholestasis in critically ill patients. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:2345-2352.
17. J&ger B., Drolz A., Michl B.,. et al. Gaundice increases the rate of complications and one-year mortality in patients with hypoxic hepatitis. Hepatology. December 2012. Volume 56, Issue 6, pages 2297-2304 D0l:10.1002/hep.25896.
18. Raurich JM, Perez O, Llompart-Pou JA, et al. Incidence and outcome of ischemic hepatitis complicating septic shock. Hepatol Rea 2009; 39:700-705.
19. Fuhrmann V, Kneidinger N, Herkner H, et al. Hypoxic hepatitis underlying conditions and risk factors for mortality in critically ill patlenta Intensive Care Med. 2009;35(8):1397-1405.
20. Hawker F: Liver dysfunction in critical illness. Anaesth Inten- atve Care 19:165-181, 1991.
21. Geier A, Fickert P, Trauner M: Mechanisms of disease: mechanisms and clinical implications of cholestasis in sepsis. Nat CMn Pract Gastroenterol Hepatol 2006. 3:574-585.
22. Marshall JC, Cook DJ, Christou NV, et al. Multiple organ dysfunction score: A reliable descriptor of a complex clinical outcome. СШ Care Med (1995). 23: 1638-1652.
23. Vincent JL, Moreno R, Takala J, et al.: The SOFA (Sepsis- related Organ Failure Assessment) score to describe organ dysfunc- tion/failure. Intensive Care Med 22:707-710, 1996.
24. Hawker F: Liver dysfunction in critical illness. Anaesth Intensive Care 1991; 19:165-181.
25. Thomson SJ, Cowan ML, Johnston I, et al.: «Liver function tests» on the intensive care unit: A prospective, observational study. Intensive Care Med 2009; 35:1406-11.
26. Vanwijngaerden YM, Wauters J, Langouche L, et al. (2011) Critical illness evokes elevated circulating bile acids related to altered hepatic transporter and nuclear receptor expression. Hepatology 54: 1741-1752. doi: 10.1002/hep. 24582.
27. Kortgen A, Paxian M, Werth M, et al. Prospective assessment of hepatic function and mechanisms of dysfunction in the critically ill. Shock. 2009 Oct; 32(4):358-65. doi: 10.1097/SHK. 0b013e31819d8204.
28. Recknagel P, Gonnert FA, Westermann M. et al.: Liver dysfunction and phosphatidylinositol-3-kinase signalling in early sepsis: experimental studies in rodent models of peritonitis. PLoS Med 2012, 9:e1001338. Jean-Louis Vincent, Academic Editor.
29. Bauer M., Press A. T., Trauner M. The liver in sepsis: patterns of response and injury . Curr Opin Crit Care 2013, 19:123-127.
30. Ивашкин B.T. Механизмы иммунной толерантрности и патологии печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2009. - N2 .- С. 2-13.
31. McCuskey, R. S. The Hepatic Microvascular System in Health and Its Response to Toxicants / R. S. McCuskey //The anatomical record. - 2008. - N 291. - P. 661-671.
32. Kmiec, Z. Cooperation of liver cells in health and disease П. Kmiec // Adv Anat Embryol Cell BioL-2001. N 161, lll-XIII, 1-P.151.
33. Cheluvappa R, Denning GM, Lau GW, et al. Pathogenesis of the hyperlipidemia of Gram-negative bacterial sepsis may involve pathomorphological changes in liver sinusoidal endothelial cells. Int J Infect Dis 2010;14:e857-67.
34. Glass C.K., Saijo K., (2010) Nuclear receptor transrepression pathways that regulate inflammation in macrophages and T cells. Nat. Rev. Immunol., 10(5): 365-376.
35. Кайдашев И.П. NF-kB-сигнализация как основа развития системного воспаления, инсулинорезистентности, пипоток- сичности, сахарного диабета 2-го типа и атеросклероза. Междунар. эндокринол. журн., 2011, 3(35): 35-38.
36. Park B.S., Song D.H., Kim Н.М., et al. The structural basis of lipopolysaccharide recognition by the TLR4-MD-2 complex. // Nature. - 2009. - Vol. 458, № 7242. -P.1191-1195.
37. Medzhitov R., Janeway C. Innate immunity // The New England Journal of Medicine. 2000. - Vol. 8. - P. 338-344.
38. Kawai T et Akira S. TLR signaling // Semin. Immunol. 2007. - Vol. 19 (1). - P. 24-32.
39. Parker LC, Prince LR, Sabroe I. Translational mini-review series on Toll-like receptors: networks regulated by Toll-like receptors mediate innate and adaptive immunity. Clin Exp Immunol. 2007; 147:199-207.
40. Chawla A., Repa J.J., Evans R.M., et al. Nuclear receptors and lipid physiology: opening the X-files // Science. - 2001. - Vol. 294, № 5548. - P. 1866-1870.
41. Francis G.A., Fayard E., Picard F., Auwerx J. Nuclear receptors and the control of metabolism. // Annu. Rev. Physiol. - 2003. - Vol. 65. -P. 261-311.
42. Ивашкин В. T. Ядерные рецепторы и патология печени Часть 1-я. РЖГГК 2010, N 3, с. 4-8.
43. Расин М.С., Кайдашев И. П. Роль ядерных транскрипционных факторов в синтропии современной внутренней патологии (обзор литературы). Укр. Мед. Часолис. № 1 (99) - 1/11 2014 г.: с. 17-21.
44. Eipel Ch., Abshagen К., Vollmar В. Regulation of hepatic blood flow: The hepatic arterial buffer response revisited. World J Gastroenterol. 2010 Dec 28; 16(48): 6046-6057.
45. Tamandl D, Jorgensen P, Gundersen Y, et al. Nitric oxide administration restores the hepatic artery buffer response during porcine endotoxemia. J Invest Surg 2008;21:183-94.
46. Jakob SM. Clinical review: Splanchnic ischaemia. Crit Care. 2002;6:306-312; 47. Dahn MS, Lange P, Lobdell K, et al. Splanchnic
and total body oxygen consumption differences in septic and injured patients. Surgery 1987; 101:69-80.
47. Fink M.P. Bench-to-bedside review: Cytopathic hypoxia // Critical Care. 2002. V. 6. P. 491-499.
48. Takala J., Ruokonen E. Blood flow and oxygen transport in septic shock. //Clin. Intensive Care. 1992. Vol. 3. P. 24-27.
(Полный список литературы находится в редакции - 135 источников).

 

Источник: «Вестник интенсивной терапии», 2016, № 1
 

Чтобы оставить комментарий, Вам необходимо авторизоваться (либо зарегистрироваться)

Комментарии

  • Комментариев пока нет