Электронный журнал "Архитектура здоровья"
Категория: Обзоры и лекции

Авторы: С.Г. Бура, Ю.В. Рублева, С.Е. Сердюк

Актуальность вопроса

Эпилепсия представляет собой хроническое заболевание головного мозга, в основе патогенеза которого лежит нарушение баланса тормозных и возбуждающих нейротрансмиттеров [1]. Классификация Международной лиги по борьбе с эпилепсией 1989 г. включает следующие этиологические формы заболевания: идиопатическая – генетически детерминированная эпилепсия; симптоматическая – с известной этиологией и верифицированными структурными изменениями в головном мозге; криптогенная форма – эпилепсия с неустановленной этиологией. В последнее время накапливается все больше свидетельств роли наследственных факторов в развитии не только идиопатической и доброкачественной детской фокальной эпилепсии, но и симптоматической, а также криптогенной фокальной эпилепсии [2, 3].

В настоящее время прогресс в области фармакотерапии эпилепсии обусловлен несколькими составляющими. Это модификация уже известных противоэпилептических препаратов (ПЭП) с целью повышения эффективности или лучшей переносимости (например, окскарбамазепин); разработка фармакогенетических маркеров для персонализации лечения уже имеющимися препаратами (фармакогенетика эпилепсии); поиск новых терапевтических мишеней и разработка препаратов нового поколения для предупреждения приступов [4].

Именно по последнему пути и пошли разработчики перампанела — нового антагониста АМРА-рецепторов, одобренного более чем в 40 странах в качестве средства для дополнительной терапии фокальных приступов при наличии или отсутствии вторично-генерализованных приступов у пациентов с эпилепсией старше 12 лет (старше 18 лет в Канале) [5 – 7]. В июне 2015 г. перампанел был одобрен в США Управлением по контролю качества продуктов и лекарственных средств (FDA), в Европейском Союзе – соответствующей комиссией, а также в России в качестве дополнительной терапии первичных генерализованных тонико-клонических приступов у пациентов с эпилепсией в возрасте 12 лет и старше (согласно инструкции по медицинскому применению препарата файкомпа, ЛП - 002200).

 

Перампанел в эксперименте: эффективность при широком спектре моделей приступов

Перампанел (файкомпа) – первый одобренный для клинического применения ПЭП, подавляющий возбуждение постсинаптических мембран посредством селективного ингибирования глутаматных рецепторов [8]. В отличие от многих традиционных ПЭП перампанел показал эффективность при широком спектре экспериментальных моделей приступов [9]. I и II фазы клинических исследований позволили сделать вывод о том, что перампанел обладает благоприятным профилем эффективности и переносимости и может быть эффективным препаратом при лечении резистентных фокальных приступов [10]. Исследования III фазы показали, что дополнительная терапия перампанелом в дозе 4 – 12 мг в сутки хорошо переносится и значительно улучшает контроль над приступами у пациентов с резистентными формами фокальной эпилепсии [11]. Медиана урежения частоты приступов составила 23,3% (при дозе 4 мг), 30,8% (8 мг) и 34,5% (12 мг) против 21,0% для плацебо.

Эффективность препарата файкомпа (перампанел) при фокальных приступах была установлена в результате трех 19-недельных двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых многоцентровых исследований у взрослых и подростков от 12 лет с фокальными приступами при наличии или отсутствии вторичной генерализации. Так, было показано, что его прием в дозе от 4 до 12 мг 1 раз в сутки в качестве дополнительной терапии у пациентов с фокальными приступами достоверно более эффективен по сравнению с плацебо.

 

Улучшение контроля над приступами

Клинически значимое улучшение контроля над приступами наблюдалось при однократном приеме 4 мг в сутки файкомпа и увеличивалось при повышении суточной дозы до 8 мг. При увеличении суточной дозы до 12 мг дополнительного повышения эффективности препарата по сравнению с дозой 8 мг в отношении всей когорты пациентов не наблюдалось. Повышение эффективности файкомпы в дозе 12 мг отмечалось только у пациентов с приступами, резистентными к дозе 8 мг в сутки. Следует также отметить, что клинически значимое снижение частоты приступов относительно плацебо достигалось уже на 2-й неделе после достижения суточной дозы 4 мг. Урежение числа приступов было стойким и сохранялось в течение как минимум 1 года приема файкомпы. Результаты, полученные в ходе этих трех базовых исследований III фазы, в которых принимали участие 143 подростка в возрасте от 12 до 18 лет, были схожи с результатами, полученными для взрослых пациентов.

 

Эффективность и переносимость у пациентов с идиопатической эпилепсией

Следующим шагом на пути оценки клинической эффективности перампанела явилось изучение его эффективности и переносимости у пациентов с идиопатической эпилепсией и первично-генератизованными тонико-клоническими приступами. В настоящее время лишь немногие препараты показали свою эффективность в терапии таких приступов у детей и взрослых [12, 13]. Среди наиболее часто используемых препаратов для лечения данного типа приступов следует отметить ламотриджин, леви- тирацетам, вальпроат, топирамат [12, 13].

 

Ограничения применения

Возможность применения некоторых препаратов может быть ограничена из-за высокого риска внезапной неожиданной смерти при эпилепсии (англ, sudden unexpected death in epilepsy — SUDEP; синдром внезапной смерти пациента с эпилепсией — СВСПЭ). СВСПЭ является распространенной причиной смерти, непосредственно связанной с эпилепсией, и наиболее часто встречается у больных с активной эпилепсией. Субтерапевтические концентрации ПЭП в сыворотке крови у больных с СВСПЭ могут быть следствием как неадекватной терапии, так и низкой комплаентности больных к регулярному приему ПЭП, что является причиной развития псевдорезистентности приступов и, за счет этого, повышения риска развития СВСПЭ [14, 15]. В то же время сами ПЭП играют важную роль в модификации функций вегетативной нервной системы и могут вызывать нарушения сердечного ритма и проводимости.

 

Увеличение риска СВСПЭ

Большинство исследований посвящено воздействию блокаторов быстрых потенциалзависимых натриевых каналов, в частности карбамазепина и ламотриджина, на возникновение нарушений ритма и проводимости и увеличение риска развития СВСПЭ. Некоторые авторы указывают на небольшое увеличение риска СВСПЭ у пациентов, получающих карбамазепин [16, 17]. Исследования сердечно-сосудистых рефлексов у больных с активной эпилепсией показали повышение суточной вариабельности сердечного ритма на фоне приема карбамазепина [18]. Еще одно исследование, посвященное изучению связи приема ПЭП и внезапной смерти, показало, что высокий уровень карбамазепина (> 140 мкм) чаше встречается среди больных, умерших от СВСПЭ, чем в общей популяции. Однако эти результаты следует интерпретировать с осторожностью, так как высокий уровень препарата в крови может быть суррогатным маркером плохого контроля над приступами.

Кроме того, резкая отмена ПЭП из групп карбамазепина и фенитоина повышает риск СВСПЭ за счет увеличения риска развития пароксизмальных нарушений сердечного ритма. Показано снижение вариабельности сердечного ритма и повышение эктопической желудочковой активности, связанных с падением концентрации карбамазепина в сыворотке крови [19]. Это сопровождалось снижением порога судорожной готовности и повышением частоты эпилептических приступов. Карбамазепин и другие ПЭП могут замедлять сердечную проводимость, вероятно, за счет ингибирования потенциалзависимых быстрых натриевых каналов. Спровоцированная приемом карбамазепина атриовентрикулярная блокада, однако, редко наблюдается у пожилых пациентов, у которых до начала лечения отсутствовали нарушения проводимости [20]. In vitro было показано, что ламотриджин может вызывать блокаду быстрого компонента калиевого тока задержанного выпрямления (IKr), ответственного за реполяризацию клеток Пуркинье сердца и кардиомиоцитов, в более поздней стадии потенциала действия сердца [21]. Такое ингибирование может удлинить реполяризацию и интервал QT, что, в свою очередь, увеличивает риск смертельных желудочковых тахиаритмий [22]. В частности, имеются указания на связь ряда случаев СВСПЭ с приемом ламотриджина и удлинением интервала QT [23]. Плацебо-контролируемые клинические исследования, однако, не показали пролонгации QT при использовании стандартных доз ламотриджина [21, 24]. Укорочение QT может возникать при приеме карбамазепина, руфинамида или примидона [21, 25, 26]. Важно, что как укорочение, так и пролонгация QT могут увеличить риск летальных тахиаритмий [27].

 

Другие факторы риска

Наряду с вышеуказанными предполагаются и другие факторы, повышающие риск развития СВСПЭ при приеме препаратов группы блокаторов быстрых потенциалзависимых натриевых каналов. Например, ПЭП могут сокращать количество клеток красной крови, в результате чего возможно развитие гипоксии. Дефицит кислорода в крови способствует сложным кардиореспираторным и метаболическим нарушениям во время приступа. Описаны нарушения содержания жирных кислот в составе клеточных мембран, которые могут влиять на нейрональную проводимость и сердечную возбудимость у пациентов, принимающих карбамазепин [28].

 

Перспективы снижения риска СВСПЭ

В связи с этим перспективным является создание ПЭП с иным механизмом действия, обладающих высоким антиэпилептическим эффектом и минимальным риском СВСПЭ. В этом направлении внедрение в клиническую практику перампанела, обладающего уникальным механизмом действия, и регистрация его применения не только при вторично-генерализованных, но и первично- генерализованных судорожных приступах являются перспективными в снижении риска возникновения СВСПЭ.

Так, в объединенном анализе трех исследований фазы III терапия перампанелом приводила к снижению частоты вторично-генерализованных фокальных приступов на 63% [11]. Медиана снижения частоты вторично-генерализованных фокальных приступов при длительном, в течение 2 лет, применении перампанела составила более 90%, что было показано в открытом продленном исследовании с участием 1216 пациентов, 300 из которых получали лечение в течение 2 лет [29].

 

Терапия перампанелом эффективна для генерализованных тонико-клонических приступах при эпилепсии

Недавнее исследование III фазы позволило уточнить потенциальную перспективность дополнительной терапии перампанелом еще одного типа приступов — генерализованных тонико-клонических при идиопатической эпилепсии у пациентов старше 12 лет [30]. Из 307 пациентов, включенных в исследование, 143 выбыли из него на этапе скрининга, а 164 были рандомизированы в две группы. Полный анализ включал в себя выборку из 82 пациентов, принимавших перампанел, и 82 пациентов, получавших плацебо. Анализ безопасности был проведен для 81 пациента, принимавшего перампанел, и 82 из группы плацебо [30]. На начальном этапе исследования медиана частоты приступов в течение 28 дней у пациентов, получавших перампанел, составила 2,6(1,4—18,5), была схожа с пациентами из группы плацебо — 2,5 (1,0—11,7). Медиана суточной дозы перампанела в течение поддерживающего периода терапии составила 8 мг. Большинство пациентов (84%) получали 8 мг препарата как конечную дозу в поддерживающий период. Урежение числа приступов в группе перампанела в течение фазы лечения (титрация и поддерживающая фаза) относительно начального уровня было достоверно выше по сравнению с группой плацебо (76,5 и 38,4% соответственно; /К0,0001). Урежение приступов на 50% и более у пациентов с тонико-клоническими генерализованными приступами чаще наблюдалось в группе перампанела по сравнению с группой плацебо (64,2 и 39,5% соответственно; />=0,0019). Также отмечалось большее число пациентов с отсутствием приступов в группе получающих перампанел в течение поддерживающего периода по сравнению с группой плацебо (30,9 и 12,3%). Перампанел был эффективен во всех возрастных группах пациентов, принимавших участие в исследовании, эффективность препарата не зависела от пола и популяционной (расовой) принадлежности [31].

 

Перампанел снижает число абсансных приступов

Среди 162 пациентов, данные которых вошли в анализ эффективности лечения, в ходе прерандомизационного периода у 37% больных отмечались абсансные приступы, у 29% — миоклонические. Исследование не было спланировано для оценки эффективности перампанела в отношении данных типов приступов, однако в группе перампанела наблюдалось снижение числа абсансных приступов в сравнении с группой плацебо; снижение частоты миоклонических приступов было отмечено в обеих группах [32]. Нежелательные побочные явления возникали у 82,7% пациентов, получавших перампанел, и у 72% больных, получавших плацебо. Наиболее часто при приеме перампанела развивались головокружение, усталость, сонливость и возбуждение (более чем у 10% пациентов).

 

Эффективность перампанела по сравнению с плацебо

На основании результатов указанного исследования был сделан вывод о том, что перампанел — эффективный препарат для дополнительной терапии генерализованных тонико-клонических приступов у пациентов с идиопатической эпилепсией [30]. По сравнению с плацебо дополнительная терапия перампанелом в дозе 8 мг в сутки улучшала контроль над приступами при идиопатической эпилепсии у пациентов старше 12 лет. Около 'Д больных, принимавших перампанел (30,9%), достигли ремиссии на протяжении поддерживающего периода (12,3% в группе плацебо). Для более точной оценки эффекта терапии перампанелом необходимо проведение дополнительных исследований.

 

Перампанел зарегистрирован в качестве дополнительной терапии

На основании результатов исследования перампанел был зарегистрирован в качестве дополнительной терапии для лечения первично-генерализованных тонико-клонических приступов у пациентов с эпилепсией в возрасте старше 12 лет. Гибкий режим дозирования — наращивание терапевтической дозы до 4—8 мг в сутки с шагом ти- трации 2 мг — способствует контролю профиля безопасности препарата и индивидуальному подбору эффективной дозы, а удобный режим приема, 1 таблетка на ночь, позволяет пациенту лучше соблюдать назначения врача.

 

Преимущества препарата и его потенциал

Перампанел — первый в своем классе препарат с уникальным механизмом действия (селективный ингибитор АМРА-рецепторов), действующий на уровне постсинаптической мембраны, что потенциально определяет его эффективность при широком спектре приступов. Наличие перампанела в арсенале неврологов-эпилептологов значительно расширит возможности лечения пациентов с генетически обусловленными эпилепсиями старше 12 лет с недостаточно контролируемыми первично-генерализованными тонико-клоническими приступами. Преимуществами препарата являются его доказанная эффективность, хорошая переносимость и контролируемый профиль безопасности, однократный режим приема препарата, позволяющие достичь оптимальных результатов лечения.

 

Литература

1. Arzimanoglou A, Hirsch Е, Nehlig A, Castelnau Р, Gressens Р, Pereira de Vasconcelos A. Epilepsy and neuroprotection: an illustrated review. Epileptic Disorders. 2002;4(3): 173-182.
2. Choueiri R, Fayad M, Farah A, Mikati M. Classification of epilepsy syndromes and role of genetic factors. Pediatric Neurology. 2001 ;24(l):37-43. doi: 10.1016/s0887-8994(00)00231 -9.
3. Mattson R, Cramer J, Collins J, Smith D, Delgado-Escueta A, Browne T, Williamson P, Treiman D, McNamara J, McCutchen C, Homan R, Crill W, Lubozynski M, Rosenthal N, Mayersdorf A. Comparison of Carbamaze- pine, Phenobarbital, Phenytoin, and Primidone in Partial and Secondarily Generalized Tonic—Clonic Seizures. New England Journal of Medicine. 1985;313(3): 145-151.
doi: 10.1056/nejm 198507183130303.
4. Franco V, Crema F, Iudice A, Zaccara G, Grillo E. Novel treatment options for epilepsy: Focus on perampanel. Pharmacological Research. 2013;70(l):35-40.
doi: 10.1016/j.phrs.2012.12.006.
5. French J, Krauss G, Biton V, Squillacote D, Yang H, Laurenza A, Kumar D, Rogawski M. Adjunctive perampanel for refractory partial-onset seizures: Randomized phase III study 304. Neurology. 2012;79(6):589-596.
doi: 10.1212/wnl.ObO 1 ЗеЗ 182635735.
French J, Krauss G, Steinhoff B, Squillacote D, Yang H, Kumar D, Laurenza A. Evaluation of adjunctive perampanel in patients with refractory partial-onset seizures: Results of randomized global phase III study 305. Epilepsia. 2012;54( 1): 117-125.
doi: 10.1111/j. 1528-1167.2012.03638.x.
7. Krauss G, Serratosa J, Villanueva V, Endziniene M, Hong Z, French J, Yang H, Squillacote D, Edwards H, Zhu J, Laurenza A. Randomized phase III study 306: Adjunctive perampanel for refractory partial-onset seizures. Neurology. 2012;78( 18): 1408-1415.
doi: 10.1212/wnl .0b01 ЗеЗ 18 254473a.
8. Hanada T. The discovery and development of perampanel for the treatment of epilepsy. Expert Opinion on Drug Discovery. 2014;9(4):449-458.
doi: 10.1517/17460441.2014.891580.
9. Steinhoff B. Efficacy of perampanel: A review of pooled data. Epilepsia. 2014;55:9-12.
doi: 10. Ill l/epi.l 2493.
10. Shih J, Tatum, Rudzinski L. New drug classes for the treatment of partial onset epilepsy: focus on perampanel. Therapeutics and Clinical Risk Management. 2013;285.
doi:10.2147/tcrm.s37317.
11. Steinhoff B, Ben-Menachem E, Ryvlin P, Shorvon S, Kramer L, Satlin A, Squillacote D, Yang H, Zhu J, Laurenza A. Efficacy and safety of adjunctive perampanel for the treatment of refractory partial seizures: A pooled analysis of three phase III studies. Epilepsia. 2013;54(8): 1481-1489.
doi: 10. Ill 1/epi. 12212.
Rheims S, Ryvlin P. Pharmacotherapy for tonic—clonic seizures. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2014; 15(10): 1417-1426.
doi: 10.1517/14656566.2014.915029.
13. Glauser T, Ben-Menachem E, Bourgeois B, Cnaan A, Guerreiro C, Kalviainen R, Mattson R, French J, Perucca E, Tomson T. Updated I LAE evidence review of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes. Epilepsia. 2013;54(3):551 -563.
doi: 10.1111/epi. 12074.
14. White J, Santos C. Intravenous Valproate Associated With Significant Hypotension in the Treatment of Status Epilepticus. Journal of Child Neurology. 1999; 14( 12):822-823.
doi: 10.1177/088307389901401211.
15. Tomson T, Walczak T, Sillanpaa M, Sander J. Sudden Unexpected Death in Epilepsy: A Review of Incidence and Risk Factors. Epilepsia. 2005;46(11):54-61.
doi: 10. Ill 1/j. 1528-1167.2005.00411 .x.
16. Timmings P. Sudden unexpected death in epilepsy: a local audit. Seizure. 1993;2(4):287-290.
doi:10.1016/sl059-1311(05)80142-6.
17. Hitiris N, Suratman S, Kelly K, Stephen L, Sills G, Brodie M. Sudden unexpected death in epilepsy: A search for risk factors. Epilepsy & Behavior. 2007; 10(1):138-141.
Terrence C, RaoG, PerperJ. Neurogenic pulmonary edema in unexpected, unexplained death of epileptic patients. Annals of Neurology. 1981 ;9(5):458- 464.
doi: 10.1002/ana.410090508.
19. Kenneback G, Ericson M, Tomson T, Bergfeldt L. Changes in arrhythmia profile and heart rate variability during abrupt withdrawal of antiepileptic drugs. Implications for sudden death. Seizure. 1997;6(5):369-375. doi:10.10!6/sl059-1311(97)80036-2.
20. Surges R, Thijs R, Tan H, Sander J. Sudden unexpected death in epilepsy: risk factors and potential pathomechanisms. Nature Reviews Neurology. 2009;5(9):492-504.
doi: 10.1038/nmeurol.2009.118.
21. Saetre E, Abdelnoor M, Amlie J, Tossebro M, Perucca E, Tauboll E, Anfinsen O, Isojarvi J, Gjerstad L. Cardiac function and antiepileptic drug treatment in the elderly: A comparison between lamotrigine and sustained- release carbamazepine. Epilepsia. 2009;50(8): 1841-1849.
doi:10.111 l/j.1528-1167.2009.02069.x.
22. Schouten E, Dekker J, Meppelink P, Kok F, Vandenbroucke J, Pool J. QT interval prolongation predicts cardiovascular mortality in an apparently healthy population. Circulation. 1991 ;84(4): 1516-1523.
doi:10.1161/01.cir.84.4.1516.
23. Aurlien D, Tauboll E, Gjerstad L. Lamotrigine in idiopathic epilepsy increased risk of cardiac death? Acta Neurologica Scandinavica. 2007; 115(3): 199-203.
doi: 10.1111/j. 1600-0404.2006.00730.x.
Dixon R, Job S, Oliver R, Tompson D, Wright J, Maltby K, Lorch U, Taubel J. Lamotrigine does not prolong QTc in a thorough QT/QTc study in healthy subjects. British Journal of Clinical Pharmacology. 2008;66(3): 396-404.
doi: 10.1111/j. 1365-2125.2008.03250.x.
25. De Silvey D. Primidone in the Treatment of the Long QT Syndrome: QT Shortening and Ventricular Arrhythmia Suppression. Annals of Internal Medicine. 1980;93(Part 1):53.
doi: 10.7326/0003-4819-93-1-53.
26. Cheng-Hakimian A, Anderson G, Miller J. Rufinamide: pharmacology, clinical trials, and role in clinical practice. International Journal of Clinical Practice. 2006;60( 11): 1497-1501.
doi: 10.1111 /j. 1742-1241.2006.01173.x.
27. Morita H, Wu J, Zipes DP. The QT syndromes: long and short. Lancet. 2008;372:750-763.
doi: 10.1016/S0140-6736(08)61307-0.
28. Yuen A, Sander J, Flugel D, Patsalos P, Browning L, Bell G, Koepp M. Erythrocyte and plasma fatty acid profiles in patients with epilepsy: Does carbamazepine affect omega-3 fatty acid concentrations?. Epilepsy & Behavior. 2008; 12(2):317-323.
doi: 10.1016/j.yebeh.2007.10.015.
Krauss G, Perucca E, Ben-Menachem E, Kwan P, Shih J, Clement J, Wang X, Bagul M, Gee M, Zhu J, Squillacote D. Long-term safety of perampanel and seizure outcomes in refractory partial-onset seizures and secondarily generalized seizures: Results from phase III extension study 307. Epilepsia. 2014;55(7): 1058-1068.
doi: 10.1111/epi.12643.
30. French J, Krauss G, Wechsler R, Wang X, Ventura D, Brandt C, Trinka E, O’Brien TJ, Laurenza A, Patten A, Bibbiani F. Adjunctive perampanel for treatment of drug-resistant primary generalized tonic-clonic seizures in patients with idiopathic generalized epilepsy: a double-blind, randomized, placebo-controlled phase III trial. Neurology. 2015;84:14(suppl 31 ):7-12.
31. Steinhoff BJ, O’Brien TJ., Yang H., Laurenza A., Patten A., Bibbiani F. Efficacy of adjunctive perampanel in idiopathic generalised epilepsy patients with drug-resistant primary generalised tonic—clonic seizures by age, sex and race: Double-blind placebo-controlled Phase III trial. Poster presented at the First Congress of the European Academy of Neurology (EAN), Berlin, Germany, 20—23 June, 2015.
32. O’Brien TJ., Steinhoff BJ., Yang H., Laurenza A., Patten A., Bibbiani F. Efficacy of adjunctive perampanel in idiopathic generalised epilepsy: subgroup analysis of patients with absence and myoclonic seizures in a double-blind placebo-controlled Phase III trial. Poster presented at the First Congress of the European Academy of Neurology (EAN), Berlin, Germany, 20—23 June, 2015.

 

Чтобы оставить комментарий, Вам необходимо авторизоваться (либо зарегистрироваться)

Комментарии

  • Комментариев пока нет