Электронный журнал "Архитектура здоровья"
Категория: Обзоры и лекции

Авторы: Говорин А.В., Рацина Е.В., Фетисова Н.В., Соколова Н.А.

 

Актуальность и цель исследования

Соединительная ткань составляет в организме более 50% массы тела, образуя опорный каркас (скелет) и наружные покровы (кожа), и является составной частью всех органов и тканей, формируя вместе с кровью внутреннюю среду, через которую все структурные элементы получают питательные вещества и отдают продукты метаболизма [1-3].

Выполняя многообразные и сложные функции в организме, сводящиеся в конечном счете к поддержанию гомеостаза, соединительная ткань принимает активное участие также в развитии различных патологических процессов [1-3].

В последние годы отмечается повышенный интерес исследователей к роли соединительной ткани при многих заболеваниях [2 – 6], в том числе при ИМ.

Проблема постинфарктного ремоделирования левого желудочка (ЛЖ) остается актуальной проблемой современной кардиологии. Репаративный фиброз, как основа постинфарктного ремоделирования, может протекать по адаптивному варианту (т.е. происходит сохранение прежних размеров полости ЛЖ и толщины его стенок) или по дезадаптивному (с расширением полости ЛЖ, формированием аневризмы и сердечной недостаточности, а также разрывом ЛЖ) [5]. В этой связи, является целесообразным изучение биохимических маркеров фиброза миокарда с целью прогнозирования развития возможных осложнений у больных ИМ.

В миокарде соединительная ткань представлена внеклеточным матриксом – коллагеновой сетью, связывающей кардиомиоциты, фибробласты, сосуды и нервы [4, 7]. Большая часть коллагеновых волокон внеклеточного матрикса миокарда представлена коллагеном I и III типов [7].

Все циркулирующие биомаркеры метаболизма коллагена можно разделить на 2 группы: биомаркеры, связанные с синтезом молекул коллагена и связанные с его деградацией [7]. К первым относится карбокситераминальный пропептид проколлагена I типа (PICP), а ко вторым — карбокситерминальный телопептид коллагена I типа (CITP). К маркерам белково-синтетических процессов в миокарде также можно отнести сульфатированные гликозаминогликаны (sGAG) [4].

При ИМ у 10 – 35% пациентов отмечается развитие постинфарктной аневризмы. Важным является выделение больных с риском развития постинфарктной аневризмы уже в первые сутки госпитализации. Изучение в динамике биомаркеров синтеза и деградации коллагена, а также sGAG, вероятно, может быть полезно для понимания процессов репарации ИМ.

Таким образом, целью нашего исследования явилось изучение динамики биомаркеров синтеза и деградации коллагена, а также sGAG при остром переднем трансмуральном ИМ, осложненном аневризмой.


Материал и методы

Обследовано 46 больных (18 женщин и 28 мужчин) в возрасте от 44 до 84 лет с острым трансмуральным передним ИМ, находившихся на лечении в палате интенсивной терапии Городской клинической больницы № 1 г. Читы. Из них у 20 пациентов (43%) ИМ осложнился развитием постинфарктной аневризмы. Всем больным диагноз ИМ выставлялся на основании клинических, лабораторных (креатин-фосфокиназа (КФК), MB-фракция креатинфосфокиназы (КФК-МВ), лактатдегидрогеназа (ЛДГ), тропониновый тест) и инструментальных (электрокардиография (ЭКГ), эхокардиография (ЭхоКГ)) данных. Верификация постинфарктной аневризмы осуществлялась с помощью ЭхоКГ. Критериями исключения являлись: повторный ИМ, ИМ другой локализации, сахарный диабет, сосудистые заболевания головного мозга (транзиторная ишемическая атака, острое нарушение мозгового кровообращения по ишемическому, геморрагическому или смешанному типу), соединительнотканные дисплазии, острые и обострения хронических воспалительных заболеваний, онкологические заболевания, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) ИБ стадии, почечная и печеночная недостаточность.

У этих пациентов проведено исследование содержания в крови карбокситерминального пропептида проколлагена I типа (PICP) как маркера синтеза коллагена, карбокситерминального телопептида коллагена I типа (CITP) как маркера деградации коллагена и сульфатированных гликоаминогликанов (sGAG). Контрольную группу составили 15 здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту, без ИБС, артериальной гипертензии, не имеющих патологий, являющихся критерием исключения из исследования.

Образцы крови забирались утром натощак из локтевой вены. Плазму получали центрифугированием при 1500 об/мин в течение 20 минут. Забор крови проводился в динамике трижды согласно фазовому течению репаративных процессов [8]: 1-й – в первые трое суток ИМ, 2-й – в период с 10-го по 12-й день, 3-й – на 18-22-й день ИМ. Исследование PICP, CITP и sGAG осуществлялось с помощью иммуноферментного анализа. Статистическая обработка материала проводилась методом непараметрической статистики с использованием пакета статистического анализа Microsoft Excel и Statistica 6.0. Статистически значимыми считались отклонения при р<0,05.

 

Результаты

 

Как видно из данных, представленных в таблице 1, статистически значимой разницы по полу, возрасту, срокам госпитализации, наличию или отсутствию артериальной гипертензии, проведенному тромболизису, содержанию КФК, КФК-МВ, ЛДГ между группами больных ИМ с аневризмой и без таковой выявлено не было.

При оценке степени тяжести острой сердечной недостаточности (ОСН) по Killip при поступлении выявлено, что в группе пациентов без аневризмы ОСН III и IV степени по Killip не регистрировалась (рис. 1).

 

 

При ИМ без аневризмы ОСН I степени встречалась в 42% случаев, ОСН II степени (застойные хрипы в нижних отделах легких) – в 58% случаев (рис. 1). У пациентов с постинфарктной аневризмой регистрировались все 4 степени ОСН: I степень – у 30% больных, II степень – у 55%, III степень (отек легких) – у 5%, IV степень (кардиогенный шок) – у 10% пациентов. Таким образом, при поступлении пациенты с ИМ, осложненным аневризмой, чаще имели более тяжелую степень ОСН по Killip, нежели без аневризмы.

 

 

В группе больных ИМ без аневризмы в 1-3-и сутки отмечалось повышение содержания в крови PICP до 61,4 [54,1; 71,0] нг/мл, что превышало показатели здоровых лиц в 1,6 раза (р<0,05) (табл. 2). На 10-12-е и 18-22-е сутки содержание в крови PICP существенно не изменялось, но оставалось на высоких цифрах (56,8 [54,0; 68,0] нг/мл и 58,8 [46,4; 69,7] нг/мл, соответственно), что в 1,4 и 1,5 раза, соответственно, больше показателей контрольной группы [9].

В 1-й группе больных в 1-3-и сутки обследования отмечалась тенденция к незначительному повышению содержания PICP до 45,9 [34,9; 54,9] нг/мл, что в 1,3 раза меньше, чем его уровень во 2-й группе в аналогичные сроки. На 10-12-е сутки содержание PICP в крови больных с постинфарктной аневризмой увеличивалось более существенно до 50,1 [43,4; 56,0] нг/мл (на 12% в сравнении с показателями в 1-3 сутки), а к 18-22-м суткам уровень последнего статистически значимо не изменялся, но оставался на высоких цифрах (49,1 [43,6; 52,1] нг/мл). Во все сроки наблюдения содержание PICP в крови больных с постинфарктной аневризмой было меньше, чем в группе больных ИМ без аневризмы [9].
Как видно из данных, представленных в таблице 2, статистически значимой разницы в содержании CITP в крови больных ИМ без аневризмы и группы контроля не выявлено. Во все дни обследования содержание CITP при ИМ без аневризмы оставалось примерно одинаковым [9].

При этом у больных ИМ, осложненным аневризмой, в 1-3-и сутки обследования отмечалось повышение содержания CITP до 0,504 [0,392; 0,619] нг/мл, что в 1,5 раза превысило показатели контрольной группы и в 1,4 раза – показатели СIТР больных 2-й группы в аналогичные сроки обследования. В дальнейшем уровень CITP в крови больных 1-й группы имел тенденцию к постепенному уменьшению: на 10-12-е сутки – до 0,467 [0,409; 0,536] нг/мл, на 18-22-е сутки – до 0,448 [0,415; 0,650] нг/мл. Однако значимая разница при сравнении с контрольной группой сохранялась во все дни обследования [9].

Показатели CITP больных 1-й группы в 10-12-й и 18-22-й дни обследования превышали таковые у пациентов 2-й группы в 1,3 и 1,4 раза, соответственно, хотя достоверной разницы между группами во все периоды обследования не выявлено [9].

 

 

Как видно из данных, представленных в таблице 3, в группе больных ИМ без аневризмы в 1-3-и сутки обследования отмечалась тенденция к незначительному повышению sGAG до 15,1 [13,8; 17,7] мкг/мл. Однако к 10-12-м и 18-22-м суткам происходило существенное увеличение содержания sGAG до 17,7 [17,0; 19,3] и 19,3 [18,3; 20,7] мкг/мл (на 15% и 22%, соответственно, больше по сравнению с показателями sGAG в 1-3-и сутки), что превышало показатели здоровых лиц.

В 1-й группе больных в 1-3-и сутки обследования выявлена тенденция к снижению содержания sGAG до 12,6 [10,5; 13,0] мкг/мл. На 10-12-е и 18-22-е сутки уровень sGAG у больных с постинфарктной аневризмой также достоверно не отличался от показателей контрольной группы и составлял 15,5 [15,1; 15,7] и 15,9 [14,9; 17,5] мкг/мл, соответственно, что было существенно ниже показателей группы больных ИМ без аневризмы (на 12% и 18%, соответственно).

 

Обсуждение

При ИМ отмечены стадийные изменения основных показателей обмена соединительной ткани. Фазовый характер выявлен при изучении динамики гликозаминогликанов, а также фибронектина и коллагена. В работах Kim LB, et al. [8] отмечено, что содержание фибронектина в сыворотке крови отражает глубину и обширность повреждения миокарда: низкие значения отмечены при трансмуральном ИМ, самые высокие – при мелкоочаговом. При неосложненном ИМ увеличение экскреции GAG с мочой наблюдается уже через 8-10 часов от начала ангинозного приступа [4]. Установлено, что в первые 5-6 дней ИМ (некротическая стадия) на высоте повышения уровня экскреции общих GAG с мочой отмечается значительное увеличение выделения гиалуроновой кислоты [4]. Выраженность выделения с мочой гиалуроновой кислоты зависит от обширности очага некроза. В отличие от изменений гиалуроновой кислоты, содержание хондроитин-сульфатов увеличивалось постепенно с максимальным уровнем экскреции к концу 2-й недели ИМ (сопоставлялось с морфологической картиной умерших больных); выделение с мочой гиалуроновой кислоты характеризовало деструктивные процессы в миокарде, а хондроитин- сульфатов – репаративные [4].

Максимально повышенное содержание гликозаминогликанов (GAG) в первые трое суток при остром ИМ свидетельствует о деструктивных процессах во внеклеточном матриксе миокарда [4, 8]. На 10-12-е сутки отмечается высокое содержание фибронектина, пептидно-связанного оксипролина, снижение уровня GAG. Этот период обозначается как фаза максимального синтеза белка внеклеточного матрикса. Снижение уровня GAG говорит о затухании деструктивных процессов в инфарктной зоне. На 21-23-и сутки у больных с острым ИМ наблюдается дальнейшее снижение уровня GAG, а также снижение фибронектина, в связи с чем этот период можно назвать фазой затухания синтетических процессов [8].

Различными исследователями показано, что высокие уровни CITP после ИМ являются риском сердечно-сосудистых осложнений в последующем и риском неблагоприятных вариантов постинфарктного ремоделирования ЛЖ. Так, Eschalier R, et al. 1101 при наблюдении пациентов после ИМ выявили, что пациенты с отношением PIIINP/CITP <1 через 1 месяц после ИМ имели высокий риск смерти вследствие сердечно-сосудистых осложнений или госпитализации по поводу декомпенсации ХСН. Также у таких пациентов регистрировались неблагоприятные типы ремоделирования ЛЖ после ИМ.

В исследовании EPHESUS (Eplerenon Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study) [1] обнаружено, что исходно высокие уровни СIТР и натрий-уретического мозгового пептида ассоциируются с более высоким риском неблагоприятных событий (смерть вследствие сердечно-сосудистых причин, случаи госпитализации по поводу обострения ХСН). На фоне терапии эплереноном отмечались более низкие показатели PINP и PIIINP.

В исследовании Cerisano G, et al. [11] отмечено, что при ремоделировании ЛЖ фиксируются более высокие показатели CITP и мозгового натрий-уретического пептида и более низкие PICP/CITP, чем у пациентов без ремоделирования ЛЖ.

Относительно значения биомаркеров синтеза коллагена, таких как карбокситерминальный пропептид проколлагена I типа (PICP), аминотерминальный пропептид проколлагена I типа (PINP), аминотерминальный пропептид проколлагена III типа (PIIINP) в литературе имеются противоречивые данные.

Показано, что PICP >16,0 μg/L в период с 1-го по 90-й после ИМ является независимым предиктором сердечной смерти или сердечной недостаточности в последующем. У таких пациентов отмечается дилатация ЛЖ, не происходит улучшения фракции выброса при дальнейшем наблюдении в течение года. Также выявлено, что PIIINP >5,0 μg/L является независимым предиктором сердечной смерти или утяжеления сердечной недостаточности в будущем у пациентов после перенесенного ИМ.

Manhenke С, et al. [12] при исследовании пациентов с первичным ИМ с подъемом сегмента ST оценивали сывороточные маркеры синтеза и деградации коллагена до чрескожного коронарного вмешательства и после на 2 и 7 день, через 2 месяца и 1 год, с магнитно-резонансной томографией сердца в эти же сроки. Было отмечено значительное повышение деградации коллагена I типа, которое не сопровождалось повышением его синтеза ни через 2 месяца, ни через 1 год. В то же время отмечено повышение синтеза коллагена III типа, который оставался высоким на протяжении всего исследования. Исходно высокие показатели PINP ассоциировались с неблагоприятными типами ремоделирования левого желудочка, зарегистрированными на магнитно-резонансной томографии (МРТ) сердца.

Коллаген I типа отвечает за такие свойства соединительной ткани, как жесткость, сопротивление растяжению, в то время как коллаген III типа (в основном входит в состав внеклеточного матрикса сосудистой стенки, тканей плода), обуславливает такие свойства, как растяжимость и эластичность. Таким образом, повышение деградации коллагена I типа, которое не компенсируется адекватным повышением его синтеза, наряду с усилением синтеза коллагена III типа, ведет к неблагоприятным типам ремоделирования миокарда ЛЖ с его дилатацией, истончением стенки, формированием постинфарктных аневризм и развитием прогрессирующей сердечной недостаточности или разрывом ЛЖ.

Наши данные также подтверждают роль нарушения обмена коллагена и GAG в ремоделировании ЛЖ и развитии осложнений ИМ. Повышение CITP (маркера деградации коллагена I типа) и более низкое содержание PICP (как маркера синтеза коллагена I типа), а также sGAG у больных ИМ, осложненным аневризмой, говорят о значении высоких показателей CITP как маркера неблагоприятных вариантов ремоделирования миокарда и свидетельствуют о возможном превалировании процессов деградации компонентов соединительной ткани над их синтезом, что, вероятно, ведет к истончению стенки ЛЖ в зоне инфаркта и ее выпячиванию.

 

Литература:

1. Iraqi W, Rossignol Р, Angioi М, et al. Extracellular cardiac matrix biomarkers in patients with acute myocardial infarction complicated by left ventricular dysfunction and heart failure: insights from the eplerenone post-acute myocardial infarction heart failure efficacy and survival study (EPHESUS). Circulation 2009; 119: 2471-9.

2. Kadurina Tl. Connective tissue dysplasia. SPb.: JeLBI; 2009. Russian (КадуринаТ.И. Дисплазия соединительной ткани. СПб.: Э/1БИ; 2009).

3. Strelkov NS, Kil’dijarova RR, Mingazova DF, et al. Connective tissue in children in health and disease. Kuban Research Medical Vestnik 2009; 6: 74-5. Russian (Стрелков H.C., Кильдиярова P.P., Мингазова Д.Ф. и др. Соединительная ткань у детей в норме и патологии. Кубанский научный медицинский вестник 2009; 6: 74-5).

4. Govorin AV. Clinical and diagnostic value of urinary excretion of glycosaminoglycans and fukozosocontain glycoproteins myocardial infarction: dis. ... cand. med. sciences: 14.06.06 / Govorin Anatoli] Vasil’evich. Chita, 1984. Russian (ГоворинА. В. Клинико- диагностическое значение экскреции с мочой гликозаминогликанов и фукозосодер- жащих гликопротеинов при инфаркте миокарда: дис. ... канд. мед. наук: 14.06.06 / Говорин Анатолий Васильевич. Чита, 1984).

5. Kim LB. The connective tissue and the problem of socially important human diseases. Vestnik of the Novosibirsk State University. Series: biology, clinical medicine 2010; 1: 162-170. Russian (Ким Л.Б. Соединительная ткань и проблема социально значимых заболеваний человека. Вестник Новосибирского государственного университета. Серия: Биология, клиническая медицина 2010; 1:162-70).

6. Mudzhikova ОМ, Stroev Jul, Churilov LP. Connective tissue, somatic and thyroid. Vestnik of St. Petersburg University. Series11: Medicine 2009; 2: 35-47. Russian (МуджиковаО.М., Строев Ю. И., ЧуриловЛ.П. Соединительная ткань, соматотип
и щитовидная железа. Вестник Санкт-Петербургского университета. Серия 11: Медицина 2009; 2: 35-47).

7. Lopez В, Gonzalez A, Diez J. Circulating biomarkers of collagen metabolism in cardiac diseases. Circulation 2010; 121: 1645-54.
 

. Kim LB, Kulikov VJu, Minina NG. Postinfarction left ventricular remodeling and reparative fibrosis phases. Atherosclerosis 2010; 1: 25-33. Russian (КимЛ.Б., Куликов В Ю .. Минина Н. Г. Постинфарктное ремоделирование левого желудочка и фазы репаративного фиброза. Атеросклероз 2010; 1: 25-33).

9. Govorin AV, Ratsina EV, Sokolova NA, et al. Blood levels of matrix metalloproteinase-9, tissue inhibitor of metalloproteinases-1 and biomarkers of collagen in patients with acute transmural myocardial infarction complicated by aneurysm. Heart: a journal for clinicians 2015; 1: 30-4. Russian (Говорин А.В., Рацина E.B., Соколова H.A. и др. Содержание в крови матрикс- ной металлопротеиназы-9, тканевого ингибитора металлопротеиназ-1 и биомаркеров коллагена у пациентов с острым трансмуральным инфарктом миокарда, осложненным аневризмой. Сердце: журнал для практикующих врачей 2015; 1:30-4).

10. Eschalier R, Fertin М, Fay R, et al. Extracellular matrix turnover biomarkers predict left ventricular remodeling after myocardial infarction (insights from the REVE-2 study). European Heart Journal 2013; 34 (suppl. 1): 4232.

11. Cerisano G, Pucci PD, Sulla A, et al. Relation between plasma brain natriuretic peptide, serum indexes of collagen type I turnover, and left ventricular remodeling after reperfused acute myocardial infarction. American Journal of Cardiology 2007; 99: 651-6.

12. Manhenke C, Ueland T, Jugdutt Bl, et al. The relationship between markers of extracellular cardiac matrix turnover: infarct healing and left ventricular remodelling following primary PCI in patients with first-time STEMI. Eur Heart J 2014; 35: 395-402.

 

Источник: журнал «Российский кардиологический журнал», № 3, 2016
 

 

 

Чтобы оставить комментарий, Вам необходимо авторизоваться (либо зарегистрироваться)

Комментарии

  • Комментариев пока нет