Авторы: Тарловская Е. И., Козиолова Н.А., Чесникова А. И.

 

Актуальная статистика по вопросу

Распространение коморбидной патологии у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями привело к увеличению частоты назначения лекарственных препаратов.

При изучении распространенности и риска лекарственного взаимодействия (ЛВ), связанных с системой цитохромов Р450, у госпитализированных пожилых больных (принимающих 5 и более препаратов) показано, что при приеме 5 препаратов риск ЛВ составил около 50%. Прием дополнительного препарата увеличивает риск ЛВ на 12% [1].

Нежелательные явления, связанные с ЛВ, - причина госпитализации в 16,6% всех поступлений в стационар [2].

У пациентов, принимающих более 6 лекарственных средств (ЛС), ЛВ - причина нежелательных явлений в 59,1 % от всех выявленных событий [3].

При анализе эпидемиологических исследований в базе данных PubMed and ScienseDirect выявлен ряд факторов риска развития ЛВ в клинической практике [4]: пожилой возраст, дети до 5 лет, женский пол, хроническая болезнь почек, онкологические заболевания, сердечно-сосудистые заболевания, хроническая сердечная недостаточность (ХСН), артериальная гипертония (АГ).

В кардиологической практике при анализе лечения 1574 пациентов с АГ старше 30 лет, получающих антигипертензивную терапию в комбинации с другими препаратами, найдено, что от 23% до 48% больных АГ были угрожаемы по развитию неблагоприятных ЛВ, а у 55-84% больных был высокий риск. Как возраст (р=0,0007), так и число антигипертензивных и др. препаратов (р<0,0001) явились предикторами высокой частоты развития неблагоприятных ЛВ [5].

При ЛВ выделяют следующие типы: фармацевтическое (физико-химические реакции), фармакокинетическое (изменение концентрации ЛС), фармакодинамическое (изменение механизма действия ЛС на уровне молекул-мишеней) [6].

Наибольшее значение для клинической практики имеет фармакокинетическое взаимодействие, связанное с системой цитохромов Р450, с системой Р-гликопротеина и прямые конфликты механизмов действия лекарственных препаратов [6].

 

Цитохромы и сценарии ЛВ

Цитохром Р450 – ферментативная система, обеспечивающая метаболизм ксенобиотиков в организме человека, имеющая свое представительство в тонком кишечнике, печени, легких и головном мозге. В метаболизме лекарственных препаратов принимают участие, в основном, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4.

 

 

Все цитохромы индуцируются и ингибируются различными лекарственными препаратами. Если препарат – индуктор, он интенсифицирует работу цитохрома и метаболизм ЛС усиливается, концентрация препаратов снижается и, соответственно, снижается клиническая эффективность. Например, уменьшается антигипертензивный эффект, и у пациента повышается риск развития гипертонического криза, или уменьшается антикоагулянтный эффект, и у больного сохраняется высокий риск тромбоэмболических осложнений.

Возможен и другой сценарий ЛВ: если пациент, постоянно принимающий определенный препарат, начинает принимать дополнительное ЛС, ингибирующее работу цитохромов, метаболизм других ЛС замедлится, повысится их концентрация в крови, и могут возникнуть нежелательные побочные эффекты.

 

Р-гликопротеин  - транспортный белок, обеспечивающий выведение ксенобиотиков или продуктов их метаболизма из организма. Эта система представлена в энтероцитах, гепатоцитах, эпителиоцитах проксимальных почечных канальцев, эндотелиоцитах гистогематических барьеров [7]. Она также может быть индуцирована или ингибирована лекарственными препаратами, что ускоряет или замедляет выведение других лекарственных препаратов из организма с соответствующими последствиями.

 

Прогнозирование клинически значимого ЛВ во время разработки ЛС  - проблема для фармацевтической промышленности и регулирующих органов. Первые публикации Food and Drug Administrasion (FDA) по ЛВ in vitro и in vivo представлены в руководствах 1997 и 1999 гг.

Сейчас FDA обновляет рекомендации относительно проведения исследований по ЛВ препаратов. Для информации о потенциальном ЛВ FDA создан веб-сайт (http://www.fda.gov/cder/drug/ druglnteractions/default.htm). Кроме того, раздел по ЛВ с 2008 г. стал обязательным в инструкциях лекарственных препаратов.

До 60% лекарственных препаратов метаболизируются цитохромом ЗА4 (табл. 1) [8-10].

 

Чем ниже биодоступность препарата субстрата, тем выше его концентрация в крови при ингибировании CYP3A4 и выше риск негативных реакций. Например, симвастатин имеет очень низкую биодоступность и при совместном приеме с верапамилом концентрация симвастатина может возрасти в 3,9 раза, с эритромицином – в 5 раз.

Описано 10-20 кратное повышение концентрации в крови ловастатина и симвастатина, аторвастатина в 2-4 раза вследствие ЛВ препаратов с ингибиторами CYP3A4 (иСУРЗА4) [11]. По данным других авторов, при одновременном приеме верапамила, эритромицина и статинов их концентрация в крови возрастала примерно в 3 раза, тогда как при сочетании аторвастатина с противогрибковым препаратом итраконазолом возрастали и уровень концентрации в крови, и период полувыведения статина, более чем в 2 раза [11].

При взаимодействии с дигоксином, который является ингибитором белка Р-гликопротеина, концентрация статинов также возрастала. При взаимодействии статинов и варфарина наблюдается повышение содержания в крови одновременно обоих препаратов, при этом MFIO также повышается, что требует более частого его контроля.

Повышение концентрации аторвастатина, симвастатина и ловастатина на фоне сопутствующего назначения иСУРЗА4 может приводить к развитию диффузной миалгии, повышению уровня креатинфосфокиназы, тяжелой дегенерации скелетных мышц (рабдомиолиз), острой почечной недостаточности. Фармакокинетическая реакция в большинстве случаев запускается непосредственно после приема двух взаимодействующих препаратов. Возможно клиническое проявление ЛВ только после длительного приема препаратов. Например, только длительный прием иСУРЗА4 на фоне лечения статинами может привести к рабдомиолизу [12].

 

Интересен ретроспективный анализ данных за период 2003-2010 гг  в отношении частоты токсических эффектов у 140 000 пациентов старше 65 лет, длительно принимающих статины, после совместного использования с кларитромицином (п=72591) или эритромицином (п=3267), по сравнению с азитромицином (п=68478).

Наиболее часто этим пациентам назначался аторвастатин (73%), реже - симвастатин и ловастатин. Основные конечные критерии оценки: случаи госпитализации по поводу рабдомиолиза и острого поражения почек в течение 30 дней после назначения антибиотиков [13]. По сравнению с азитромицином, совместное назначение статинов с кларитромицином или эритромицином приводило к повышению риска госпитализации по поводу рабдомиолиза. Увеличение абсолютного риска госпитализации по поводу рабдомиолиза составило 0,02% (95% ДИ 0,01-0,03%), а относительный риск составил 2,17 (95% ДИ 1,04-4,53); абсолютный риск развития острого поражения почек – 26% (95% ДИ 0,58-1,95%), относительный риск – 78% (95% ДИ 1,49-2,14); абсолютный риск летальности по всем причинам - 0,25% (95% ДИ 0,17-0,33%), относительный риск – 56% (95% ДИ 1,36- 1,80).  

Основная причина неблагоприятных реакций, по данным ретроспективного анализа и мнению авторов, - то, что статины метаболизируются в организме с помощью CYP3A4. Кларитромицин и эритромицин являются nCYP3A4, при совместном приеме резко повышается концентрация статинов в крови, усиливается токсичность, вызывая эффект, сравнимый с острой передозировкой.

Авторы считают, что в случае необходимости применения кларитромицина или эритромицина у пациентов, получающих статины, следует обеспечивать профилактику повышения их токсичности: 1) отменить статины на время антибактериальной терапии; 2) тщательно мониторировать нежелательные явления; использовать альтернативные антибактериальные препараты, которые не взаимодействуют со статинами (азитромицин).

 

Рекомендации

Фармацевтическая компания Пфайзер еще в 2007 г. выпустила информационное письмо для специалистов «Важные новые советы при назначении аторвастатина (Lipitor)», в котором содержались указания на проблему ЛВ аторвастатина и на возможность значимого повышения концентрации препарата при одновременном приеме лекарств - nCYP3A4. Дозы аторвастатина должны быть ограничены при совместном приеме с рядом препаратов. Например, с кларитромицином (нс более 20 мг) [14].

При лечении ИБС у ВИЧ-инфицированных пациентов необходимо учитывать Рекомендации Международного общества по борьбе со СПИДом. Так, при назначении гиполипидсмических препаратов необходимо учитывать возможные ЛВ. На фоне применения ингибиторов протеаз концентрация симвастатина и ловастатина существенно увеличивается, что может привести к развитию рабдомиолиза, следовательно, эти препараты не рекомендуются к применению у ВИЧ-инфицированных больных. В меньшей степени увеличивается концентрация аторвастатина, поэтому препарат может использоваться, но в меньших дозах. Правастатин является препаратом первой линии в терапии гиперлипидемий у пациентов с ВИЧ- инфекцией, поскольку он не метаболизируется СУРЗА4. Флувастатин расщепляется СУР2С9 и может использоваться как средство второй линии. Розувастатин минимально метаболизируется цитохромом Р450, но его концентрация, тем не менее, повышается на фоне терапии ингибиторами протеаз. Поэтому его доза должна ограничиваться до 10 мг [15].

С другой стороны, розувастатин лишь на 10% метаболизируется CYP2C9, поэтому безопасен для пациентов, получающих иСУРЗА4 (табл. 2) [16, 17].

 

90% розувастатина существует в организме в неизмененном виде и не метаболизируется цитохромами [17]. Поэтому в инструкцию к препарату внесены данные о том, что розувастатин не ингибирует и не индуцирует изоферменты цитохрома Р450. Розувастатин - слабый субстрат изоферментов. Не наблюдалось клинически значимого взаимодействия между розувастатином и ингибиторами CYP2C9, CYP3A4, CYP2A6 (флуконазолом, кетоконазолом, итраконазолом). Взаимодействия между препаратами, связанного с метаболизмом, опосредованным цитохромом Р450, не ожидается [18].

Розувастатин в исследованиях продемонстрировал крайне благоприятный профиль безопасности даже в высоких дозах и даже у пожилых коморбидных пациентов [19].

 

Аторвастатин

В инструкции к аторвастатину, в разделе о ЛВ читаем: «поскольку аторвастатин метаболизируется изоферментом CYP3A4, совместное применение препарата с ингибиторами данного изофермента может приводить к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови. При одновременном применении аторвастатина и эритромицина (500 мг 4 раза/сут.) или кларитромицина (500 мг 2 раза/сут.), которые ингибируют CYP3A4, наблюдалось повышение концентрации аторвастатина в плазме крови. При одновременном применении с эритромицином Сmaxаторвастатина увеличивается на 40%. Совместное применение аторвастатина в дозе 40 мг с дилтиаземом в дозе 240 мг приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови. При применении дигоксина в комбинации с аторвастатином в дозе 80 мг/сут. концентрация дигоксина увеличивалась примерно на 20%. Пациентам, получающим дигоксин в сочетании с аторвастатином, требуется клинический контроль» [20].

 

Рациональный выбор 1

Интересна официальная публикация Испанского научного общества клинических фармакологов [21]. Проведен анализ данных из открытых источников о ЛВ различных статинов. Отмечено, что наиболее существенным является лекарственное взаимодействие статинов с макролидами, следствием которого стало повышение концентрации статинов в плазме и, соответственно, повышение риска развития миотоксичности.

Эритромицин повышал максимальную концентрацию аторвастатина на 37,7%, симвастатина – в 3-4 раза. Есть данные о случаях рабдомиоза, вызванного взаимодействием симвастатина и кларитромицина, ловастатина и эритромицина, кларитромицина и азитромицина. Представлены данные о случаях миопатии и рабдомиоза при совместном применении симвастатина или аторвастатина вместе с итроконазолом флюконазолом, кетоконазолом. Взаимодействие аторвастатина с различными ЛС представлено в таблице 3 [21].

 

ЛВ трех основных статинов представлено в таблице 4 [22].

 

Кроме того, аторвастатин, симвастатин и ловастатин - субстраты для системы Р-гликопротеина, и препараты-ингибиторы (дилтиазем, амиодарон) могут способствовать повышению концентраций указанных статинов в плазме крови (табл. 5) [23].

 

Таким образом, для того, чтобы свести к минимуму ЛВ при назначении статинов наиболее рациональным выбором является розувастатин, особенно в тех ситуациях, когда пациент нуждается в интенсивной терапии статинами и/или получает много других ЛС.

 

Рациональный выбор 2

Очень высок риск ЛВ у пожилых пациентов с АГ и ХСН. При приеме в среднем 4-х антигипертензивных препаратов риск клинически значимых взаимодействий может повышаться до 90% [24]. Большую проблему составляет ЛВ антигипертензивных препаратов и нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). При совместном приеме риск может составлять до 76% [25]. Кроме того, при одновременном применении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), диуретиков и НПВС высок риск развития острой почечной недостаточности (до 31%) [26].

Таким образом, важно при оценке антигипертензивных препаратов учитывать риск ЛВ. При назначении нескольких препаратов преимущества имеют лекарства с минимальным ЛВ. Среди антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА) только два препарата не вступают в ЛВ: валсартан и эпросартан (табл. 7) [27].

 

Рациональный выбор 3

Лозартан – имеет среднюю биодоступность и метаболизируется CYP3A4. Препараты-ингибиторы CYP3A4 (табл. 1) могут способствовать значимому повышению концентрации лозартана в плазме крови. Кандесартан, ирбесартан и лозартан метаболизируются CYP2C9 (табл. 2), препараты-ингибиторы (аторвастатин, флувастатин, ловастатин, симвастатин) также могут способствовать повышению концентраций АРА в плазме крови и избыточной гипотонии.

Таким образом, в ситуации с повышенным риском ЛВ наиболее целесообразно назначение валсартана или эпросартана.

 

Исследования

Другой пример неблагоприятного ЛВ - взаимодействие аспирина и иАПФ, обусловленное противоположным действием препаратов на синтез простагландинов. Ацетилируя активные центры циклооксигеназы – I (ЦОГ-1), аспирин блокирует транспорт арахидоновой кислоты – субстрата для синтеза простагландинов и тромбоксанов. Блокируя ЦОГ-1, аспирин одновременно блокирует образование тромбоксана и простагландинов 12 и Е2.

Известно, что эффекты иАПФ частично реализуются через систему простагландинов 12 и Е2, высвобождающихся под действием брадикинина, содержание которого увеличивается в результате подавления его инактивации в условиях блокады АПФ. Таким образом, аспирин может нивелировать вазодилатирующие эффекты иАПФ. Хорошим примером является острый тест с каптоприлом, перед которым в течение 7 дней пациенты получали либо аспирин (75 мг),  плетизмография. Было обнаружено, что у пациентов, получавших плацебо, артериальная дилатация на фоне каптоприла составила +18%, а венозная +7,6%. У пациентов, предварительно получавших аспирин, артериальная дилатация отсутствовала, а венозная составила всего +2%. Авторы делают вывод, что у пациентов с ХСН даже низкие дозы аспирина ингибируют как острую артериальную, так и венозную дилатацию в ответ на каптоприл. Этот эффект аспирина может снизить долгосрочные клинические преимущества иАПФ [28].

Данные о негативном взаимодействии аспирина и иАПФ были опубликованы после исследования CONSENSUS II, в котором принимали участие 6090 больных острым инфарктом миокарда (ИМ). Исследование было прекращено досрочно, так как в/в введение эналаприлата с последующим приемом препарата внутрь не имело, по сравнению с плацебо, преимуществ в отношении снижения общей смертности, но при вторичном анализе в зависимости от вида терапии (монотерапия эналаприлом или эналаприл+аспирин) было показано, что риск смерти был выше у пациентов, получавших комбинацию препаратов на 30-е сутки (+30% против-10%) и через 6 месяцев (+23% против -14%). Достоверные различия в показателе общей смертности между группами пациентов, принимавших комбинацию препаратов или один эналаприл, были обнаружены только к концу исследования (р=0,047) [30]. Похожие результаты продемонстрировали исследования НОРЕ и НОРЕ-ТОО, включающие пациентов высокого риска: у пациентов, получавших аспирин и рамиприл, снижение риска было значимо меньшим, чем у пациентов, получавших только рамиприл (15% против 41%) [31].

В исследовании SOLVD-Treatment комбинация аспирина и эналаприла повышала риск смерти (+13,5%), тогда как монотерапия эналаприлом снижала риск смерти (-20,5%) [32].

В исследованиях GUSTO-I (ИМ без признаков ХСН) и EPILOG ((ИМ±дилатация ЛЖ (ДЛЖ)) у пациентов, получающих аспирин и иАПФ, смертность по любой причине была выше, чем у пациентов, получающих только аспирин (рис. 1) [33-35].

 

 

В исследовании MOCHA показано, что ацетилсалициловая кислота (АСК) существенно уменьшает положительное влияние карведилола на динамику фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) пациентов с систолической ХСН. Конкретный механизм, лежащий в основе этого взаимодействия, неизвестен [36].

Однако в ряде мета-анализов не было подтверждено негативное взаимодействие аспирина и иАПФ [37-39].

В исследовании WATCH, оценивающем влияние различных вариантов антитромботической терапии на прогноз пациентов с ХСН со сниженной ФВ ЛЖ, изучали влияние варфарина, аспирина и клопидогреля. В группе варфарина зафиксировано статистически значимое снижение числа госпитализаций по поводу декомпенсации ХСН на 27% по сравнению с группой аспирина [40].

В ретроспективном наблюдении в течение 39±14 мес. за пациентами (п=580), выписанными после госпитализации по поводу декомпенсации ХСН, со сниженной ФВ ЛЖ (26±9%) изучали влияние аспирина, клопидогрела и варфарина на сердечно-сосудистую смертность и госпитализации по поводу декомпенсации ХСН. Показано снижение риска СС смерти у пациентов, получающих клопидогрель, в сравнении с пациентами, принимавшими аспирин или варфарин, на 43,4% (ОР= 0,566, 95% ДИ 0,332- 0,964, р=0,036) [41]. Кроме того, показано, что взаимодействие аспирина и иАПФ - дозозависимо [42].

Было проведено единственное исследование, специально спланированное для выявления потенциальных различий зофеноприла и рамиприла в отношении ЛВ с аспирином у пациентов с острым ИМ после успешной реперфузии, у которых появились клинические симптомы тяжелой СН или ЭхоКГ-признаки систолической ДЛЖ (ФВ ЛЖ<40%). В этом исследовании эффективность зофеноприла при сочетании с аспирином была выше, чем рамиприла с аспирином, что указывает на важные клинические последствия для будущего использования иАПФ у пациентов с ДЛЖ или явной СН [43].

Взаимодействие аспирина и АРА было оценено во вторичном анализе исследования CHARM, включавшем 7 599 пациентов, 55,9% из которых получали аспирин и кандесартан. Было показано, что нет существенной модификации эффективности и безопасности кандесартана со стороны аспирина у больных с ХСН [44].

В разделе ЛВ инструкции препарата аспирин-кардио указано, что «одновременное назначение АСК в высоких дозах может ослаблять действие ЛС (при необходимости одновременного назначения АСК с перечисленными препаратами следует рассмотреть вопрос о необходимости коррекции дозы перечисленных ниже средств): любые диуретики, при совместном применении с АСК в высоких дозах вызывают снижение СКФ в результате снижения синтеза простагландинов в почках; при назначении иАПФ отмечается дозозависимое снижение скорости клубочковой фильтрации в результате ингибирования простагландинов, обладающих сосудорасширяющим действием, соответственно ослабление гипотензивного действия». Кроме того, противопоказание к применению препарата аспирин-кардио - ХСН III-IV ФК, выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/ мин) [45].

В инструкции к препарату клопидогрель указано, что в клинических исследованиях не было выявлено клинически значимого нежелательного взаимодействия клопидогреля с иАПФ, диуретиками, Р-адреноблокаторами, блокаторами медленных кальциевых каналов, гиполипидсмическими средствами, коронарными вазодилататорами [46].

Таким образом, негативное взаимодействие аспирина и иАПФ, по-видимому, существует. По крайней мере, есть пациенты, для которых это клинически значимо — пациенты с ХСН со сниженной ФВ ЛЖ. В связи с этим для пациента с ХСН ишемической этиологии со сниженной ФВ ЛЖ и синусовым ритмом врач должен, прежде всего, оценить пользу/риск антитромботической терапии.

 

Рекомендации ОССН

В рекомендациях ОССН (2012 г.) отмечено: убедительных данных о целесообразности применения антиагрегантов для лечения систолической ХСН нет. Назначение аспирина достоверно увеличивает число госпитализаций, связанных с декомпенсацией ХСН [47]. Поэтому, если пациенту с ХСН ишемической этиологии с точки зрения врача необходимы иАПФ и антитромбоцитарные препараты, то более целесообразно назначить клопидогрель.

В клинических рекомендациях отмечается, что антиагреганты с другим механизмом действия (тиклопидин, клопидогрель) не ослабляют эффектов иАПФ в той же степени, что и аспирин [47].

Если врач не считает возможным отказаться от аспирина, то необходимо назначать АСК в рекомендованных дозах (не более 1 мг/кг), а также в этом случае целесообразно заменить иАПФ на АРА. По мнению экспертов ОССН, при необходимости использования аспирина теоретически более оправданным выглядит его сочетание с АРА (а не с иАПФ), хотя контролируемых клинических исследований, подтверждающих это положение, нет [47].

 

Замена оригинального генерическим

В реальной клинической практике имеет большое значение возможность замены оригинального препарата генерическим, что повышает доступность современной терапии для пациентов. Однако в этом случае практический врач должен быть уверен, что лечение будет достаточно эффективным и безопасным. Что надо знать о генерике для того, чтобы оценить его качество? Желательно получить ответ на 4 вопроса [48]:

1. Производство ЛС стандартизовано согласно правилам Good Manufacturing Practice (GMP)?

2. Каковы данные биоэквивалентности (здоровые добровольцы, однократный прием)?

3. Регистрация в странах с эффективной контрольно-разрешительной системой?

4. Доказана ли терапевтическая эквивалентность (пациенты, длительный прием)?

Препараты Лопирсл (клопидогрель), Розарт(розувастатин), Валз (валсартан) производятся на предприятиях фармацевтической компании Actavis, расположенных в Европейском Союзе, обладающими сертификатами GMP. Для всех препаратов выполнены исследования биоэквивалентности [49-51] и исследования терапевтической эквивалентности [52-54]. Препараты зарегистрированы в странах с эффективной контрольно-разрешительной системой. Таким образом, генерические препараты Лопирел, Розарт, Валз можно считать качественными генерическими препаратами и рекомендовать для широкой кардиологической практики.

 

Литература:

1. Doan J, Zakrzewski-Jakubiak Н, Roy J, et al. Prevalence and risk of potential cytochrome P450-mediated drug-drug interactions in older hospitalized patients with polypharmacy. Ann Pharmacother. 2013 Mar; 47(3):324-32.
2. Thong BY, Tan TC. Epidemiology and risk factors for drug allergy. Br J Clin Pharmacol. 2011 May;71(5):684-700.
3. Pirmohamed M, James S, Meakin S, et al. Adverse drug reactions as cause of admission to hospital: prospective analysis of 18820 patients. BMJ 2004; 329(7456): 15-9.
4. Wu D, Mansoor G, Kempf Ch. Clinical attributes, treatment, and control in hypertension (CATCH)—a French and Italian longitudinal patient database study. Clinical Hypertension 2015;21:18.
5. Carter BL, Lund BC, Hayase N, et al. The extent of potential antihypertensive drug interactions in a Medicaid population. Am J Hypertens 2002; 15( 11 ):953-7.
6. Clinical pharmacology: textbook for universities. Ed. Kukes VG. GEOTAR-Media; 2009. Russian (Клиническая фармакология. Учебник для вузов. Под ред. В. Г. Кукеса. 4-е издание. ГЭОТАР-Медиа; 2009).
7. Tashenova Al. Transport system of P glycoprotein and pharmacokinetics of drugs. Biomedicine 2010; 4: 24-32. Russian (Ташенова А. И. Транспортная система гликопротеина P и фармакокинетика лекарственных средств. Биомедицина 2010, 4:24-32).
8. Jacobson ТА. Comparative pharmacokinetic interaction profiles of pravastatin, simvastatin, and atorvastatin when coadministered with cytochrome P450 inhibitors. Am J Cardiol 2004; 94:1140-6.
9. Williams D, Feely J. Pharmacokinetic pharmacodynamic drug interactions with HMG-Co^ reductase inhibitors. Clin Pharmacokinet 2002; 4:343-70.
10. FDA Centers for Drug Evaluation and Research and Center for Biologies Evaluation anc Research. Guidance for industry. Drug interaction studies — study design, data analysis, implications for dosing, and labeling recommendations. Draft guidance. February 2012 http://www.fda.gov/downloads/Drugs/Guidance Comp Nance Regulatory Information/ Guidances/UCM292362 .pdf. (Accessed March 15, 2012).
Kobalava JD. Clinical aspects of drug interactions in cardiology. Practical angiology Online resource. 01.10.2015. Russian (Кобалава Ж. Д. Клинические аспекты проблемы лекарственных взаимодействий в кардиологии. Практическая ангиология. Интернет ресурс. 01.10.2015) http://www.healthua.Org/issues/angio/1.html.
12. Shitara Y, Sugiyama Y Pharmacokinetic and pharmacodynamic alterations of 3-hydroxy- 3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductaseinhibitors: drug-drug interactions and interindividual differences in transporter and metabolic enzyme functions. Pharmacol Ther. 2006 Oct; 112(1 ):71-105
13. Concurrent Macrolide Antibiotic May Increase Statin Toxicity. Ann Intern Med. https:// medicoblog.wordpress.com/2013/06/23/concurrent-macrolide-antibiotic-may- increase-statin-toxicity/ Дата обращения: 10.10.2015.
14. IMPORTANT NEW PRESCRIBING ADVICE FOR ATORVASTATIN (Lipitor), 3 December 2007, Medical Information Pfizer Limited Walton Oaks Dorking Road Tadworth Surrey KT207NS United Kingdom
15. Chauvin B, Drouot S, Barrail-Tran A, et al. Drug-drug interactions between HMG- CoA reductase inhibitors (statins) and antiviral protease inhibitors. Clin Pharmacokinet. 2013 Oct;52(10):815-31.
16. Neuvonen PJ. Drug interactions with HMG-CoA reductaseinhibitors (statins): the importance of CYP enzymes, transporters and pharmacogenetics. Curr Opin Investig Drugs. 2010 Mar; 11 (3):323-32.
17. Neuvonen PJ, Niemi M, Backman JT. Drug interactions with lipid-lowering drugs: mechanisms and clinical relevance. Clin Pharmacol Ther 2006;80:565-81.
18. http://grls.rosminzdrav.ru/GRLS.aspx?RegNumber=&MnnR=&lf=&TradeNm R=%D0%9A%D1 %80%D0%B5%D1 %81 %D1 %82%D0%BE%D1 %80&Owne rName=&MnfOrg = &MnfOrgCountry=&isfs=0&isND=-1 &regtype=&order=Reg- Date&orderType=desc&pageNum=1
19. Calza L, Manfredi R, Colangeli V. Efficacy and safety of atazanavir-ritonavir plus abacavir- lamivudine or tenqfovir-emtricitabine in patients with hyperlipidaemia switched from a stable protease inhibitor-based regimen including one thymidine analogue. AIDS Patient Care STDS. 2009 Sep;23(9):691-7.
20. http://grls. rosminzdrav.ru/GRLS. aspx?RegNumber=&MnnR=&lf=&TradeNmR=%D0%9B %D0%B8%D0%BF%D1%80%D0%B8%D0%BC%D0%B0%D1%80&OwnerName=&Mnf Org=&MnfOrgCountry=&isfs=0&isND=-1&regtype=&order=RegDate&orderType=desc& pageNum=1.
21. Franco D, Henao Y, Monsalve M, et al. Interactions of lipid lowering agents: an approach to establish and assess its clinical relevance. Farm Hosp. 2013; 37 (6): 539-57.
22. Gotto AM, Toth PP Comprehensive management of high risk cardiovascular patients PI detail-document #280405. Pharmacist’s letter -Prescriber’s letter. http://medical. dentalebooks.com/31682/comprehensive-management-of-high-risk-cardiovascular- patients.html. Дата обращения 10.10.2015.
23. Holtzman CW, Wiggins BS, Spinier SA. Role of pglycoprotein in statin drug interactions. Pharmacotherapy 2006; 26:1601-7.
24. Bacic-Vrca V, Marusic S, Erdeljic V, et al. The incidence of potential drug-drug interactions in elderly patients with arterial hypertension. Pharm World Sci 32(6): 815-21.
25. Villa J, Cano A, Franco D, et al. Clinical relevance of drug interactions between nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs) and antihypertensives. Aten Primaria 2014; 46(9):464-74.
26. Lapi F, Azoulay L, Yin H, et al. Concurrent use of diuretics, angiotensin converting enzyme inhibitors, and angiotensin receptor blockers with non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of acute kidney injury: nested case-control study. BMJ 2013 Jan 8; 346:e8525.
27. Drug Interactions Checker, http://www.drugs.com/drug_interactions.php. Дата обращения 10.10.2015.
28. Maclntrye IM, Jhund PS, McMurray JJ. Aspirin inhibits the acute arterial and venous vasodilator response to captopril in patients with chronic heart failure. Cardiovasc Drugs Ther 2005;19(4):261-5.
29. Syvolap W, Kolesnik YM. Antiplatelet therapy and chronic heart failure. Internal medicine 2007;6(6). Russian (B.B. Сыволап, M. Ю. Колесник. Антитромбоцитарная терапия и хроническая сердечная недостаточность. Внутренняя медицина 2007; 6(6)).
30. Nguyen KhN, Aursnes I, Kjekshus J. Interaction between enalapril and aspirin on mortality after acute myocardial infarction: subgroup analysis of the cooperative new Scandinavian enalapril Survival study II (CONSENSUS II). Am J Cardiol 1997;79:115-9.
31. Bosch J, Lonn E, et al. Long-term effects of ramipril on cardiovascular events and on diabetes: results of the HOPE study extension.HOPE/HOPE-TOO Study Investigators. Circulation 2005; 112(9): 1339-46.
32. Al-Khadra AS, Salem DN, Rand WM, et al. Antiplatelet agents and survival: a cohort analysis from studies of left ventricular dysfunction (SOLVD) trial. J Am Coll Cardiol 1999;5.
33. Global Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator for Occluded Coronary Arteries (GUSTO) Investigators. An international randomized trial comparing four thrombolytic strategies for acute myocardial infarction. N Engl J Med 1993;329:673-82.
34. The EPILOG Investigators. Platelet glycoprotein llb-llla receptor blockade and low-dose heparin during percutaneous coronary revascularisation. N Engl J Med 1997;336: 1689-96.
35. Peterson JG, Topol EJ, Sapp SK, et al. Evaluation of the effects of aspirin combined with angiotensin-converting enzyme inhibitors in patients with coronary artery disease. Am J Med 2000; 109: 371-7.
36. Lindenfeld J, Robertson AD, Lowes BD, et al. Aspirin impairs reverse myocardial remodeling in patients with heart failure treated with beta-blockers. MOCHA (Multicenter Oral Carvedilol Heart failure Assessment) Investigators. J Am Coll Cardiol. 2001; 12(7): 1950-6.
37. Latini R, Tognoni G, Maggioni AP, et al. Clinical effects of early angiotensin-converting enzyme inhibitor treatment for acute myocardial infarction are similar in the presence and assence of aspirin. J Am Coll Cardiol 2000;35:1801 -7.
38. Flather MD, Yusuf S, Kober L, et al. Long-term ACE-inhibitor therapy in patients with heart failure or left-ventricular dysfunction: a systematic overview of data from individual patients. Lancet 2000;355:1575-81.
39. Teo KK, Yusuf S, Pfeffer M, et al. Effects of long-term treatment with angiotensinconverting enzyme inhibitors in the presence or absence of aspirin: a systematic review. Lancet 2002;360:1037-42.
40. Massie BM, Krol WF, Ammon SE, et al. The Warfarin and Antiplatelet Therapy in Heart Failure Trial (WATCH): rationale, design, and baseline patient characteristics trial. Journal of Cardiac Failure 2004; 10:101-2.
41. Kozdadj G, Yaymaci M, Erta§ G, et al. Aspirin, clopidogrel, and warfarin use and outcomes in a cohort of 580 patients discharged after hospitalization for decompensated heart failure. Heart Vessels 2012;27(6):568-75.
42. Guazzi M, Brambilla R, Reina G, et al. Aspirin-angiotensin-converting enzyme inhibitor coadministration and mortality in patients with heart failure: a dose-related adverse effect of aspirin. Arch Intern Med 2003; 163(13): 1574-9.
43. Borghi C, Ambrosioni E, Novo S, et al. Comparison between zofenopril and ramipril in combination with acetylsalicylic acid in patients with left ventricular systolic dysfunction after acute myocardial infarction: results of a randomized, double-blind, parallel-group, multicenter, European study (SMILE-4). Clin Cardiol 2012; 35 (7):416-23.
44. Chang SM, Granger CB, Johansson PA, et al. CHARM Investigators. Efficacy and safety of angiotensin receptor blockade are not modified by aspirin in patients with chronic heart failure: a cohort study from the Candesartan in Heart failure-Assessment of Reduction in Mortality and morbidity (CHARM) programme. Eur J Heart Fail. 2010 Jul; 12(7):738-45
45.http://grls.rosminzdrav.ru/GRLS. aspx?RegNumber=&MnnR=&lf=&TradeNmR=%D0%90 %D1 %81 %D0%BF%D0°/oB8%D1 %80%D0%B8%D0%BD+%D0%BA%D0%B0%D1 %80 %DO%B4%DO%B8%DO%BE&OwnerName=&MnfOrg=&MnfOrgCountry=&isfs=0&isND= 1 &regtype=&order=RegDate&orderType=desc&pageNum= 1
46.http://grls.rosminzdrav.ru/GRLS. aspx?RegNumber=&MnnR=&lf=&TradeNmR=%D0%9F %DO%BB%DO%BO%DO%B2%DO%B8%DO%BA%D1%81&OwnerName=&MnfOrg=&Mnf OrgCountry=&isfs=0&isND=1&regtype=&order=RegDate&orderType=desc&pageNum=1
47. National guidelines PRAS, CSC and REMOT for the diagnosis and treatment of chronic heart failure (fourth revision). Heart failure 2013; 7:81-94. Russian (Национальные рекомендации OCCH, PKO и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр). Сердечная недостаточность 2013; 7:81-94).
48. Tarlovskaya El. Generic medicines in real clinical practice. Hypertension 2009;4( 15): 512-515. Russian. (Тарловская Е.И. Генерики в реальной клинической практике. Артериальная гипертония 2009;4(15): 512-5).
49.http://grls.rosminzdrav.ru/GRLS.aspx?RegNumber=&MnnR=&lf=&TradeNmR=%D0%92 %DO%BO%DO%BB%DO%B7&OwnerName=&MnfOrg=&MnfOrgCountr=&isfs=0&isND=- 1&regtype=&order=RegDate&orderType=desc&pageNum=1
50.http://grls.rosminzdrav.ru/GRLS.aspx?RegNumber=&MnnR=&lf=&TradeNmR=%DO%AO %DO%BE%DO%B7%DO%BO%D1%80%D1%82&OwnerName=&MnfOrg=&MnfOrgCount ry=&isfs=0&isND=1&regtype=&order=RegDate&orderType=desc&pageNum=1
51.http://grls.rosminzdrav.ru/GRLS.aspx?RegNumber=&MnnR=&lf=&TradeNmR=%D0%9B %DO%BE%DO%BF%DO%B8%D1%80%DO%B5%DO%BB&OwnerName=&MnfOrg=&Mnf OrgCountry=&isfs=0&isND=1&regtype=&order=RegDate&orderType=desc&pageNum=1
52. Tarlovskaya El, Nechaeva Gl, Malchikova SV, et al. Forecasting of the influence of original and generic rosuvastatina on direct medical costs in secondary prevention in patients with chronic forms of coronary artery disease. Cardiovascular Therapy and Prevention 2015;4: 29-38. Russian (Тарловская Е.И. Нечаева Г.И., Мальчикова С.В., Семенкин А. А. Прогнозирование влияния оригинального и генерического розува- статина на прямые медицинские затраты при вторичной профилактике у пациентов с хроническими формами ИБС. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2015;4: 29-38).
53. Lozovskaya A. Antiplatelet therapy: present and future. Effective pharmacotherapy, cardiology and angiology 2011; 3. Russian (Лозовская А. Антиагрегантная терапия: настоящее и будущее. Эффективная фармакотерапия, кардиология и ангиология 2011; 3).
54. Martsevich SYu, Lukin VYu, Dmitrieva NA, et al. Comparative study of the efficacy and tolerability of generic and original drugs valsartan in monotherapy or in combination with hydrochlorothiazide and bisoprolol in patients with arterial hypertension of 1 -2 degrees and metabolic syndrome. Rational pharmacotherapy in cardiology, 2012; 8(1): 17-22. Russian (Марцевич С.Ю., Лукина Ю. В., Дмитриева Н. А. и соавт. Сравнительное изучение эффективности и переносимости дженерического и оригинального препаратов валсартана в виде монотерапии или в комбинации с гидрохлоротиазидом и бисопрололом у больных артериальной гипертонией 1 -2 степени и метаболическим синдромом. Рациональная фармакотерапия в кардиологии, 2012; 8(1): 17-22).