Электронный журнал "Архитектура здоровья"
`
Категория: История Медицины

Автор: Каримова Э.Р.
Зав. КДЛ

 

Холестерин и его биологическая роль

ХС - одноатомный, вторичный, гидрофобный спирт со структурой циклопентаноапергидрофенантрена; его растворимость в воде около 8 нм/л. липиды - это жирные кислоты (ЖК) и все соединения, в состав которых ЖК входят.

В животной клетке роль ХС состоит в реализации биологической функции краткосрочной адаптации. Если внешняя для клетки среда становится неоптимальной (pH, гиперосмолярность, наличие токсичных веществ), клетка от среды отгораживается. Для этого клетка активирует синтез ХС in situ de novo; происходит это в 14 этапов; для этого требуется 14 молекул ацетил-КоА и столько же АТФ. ХС-клетка конденсирует между фосфолипидами (ФЛ), главным образом фосфатидилхолинами (ФХ), и, увеличивая гидрофобность клеточной мембраны, выраженно понижая ее проницаемость, отгораживается от внешней среды. Конденсация происходит только в наружном моносле ФЛ бислойной мембраны. Термин «конденсация» означает то, что объем, который занимает молекула ФХ в плазматической мембране, и объем ФХ ХС являются одинаковыми (рис. 1). При конденсации ХСместа для воды в мембране не остается; проницаемость ее выраженно понижается. Когда окружающая среда нормализуется, клетки избавляются от ХС, выводя его во внешнюю (межклеточную) среду. Вот этот-то ХС от клеток в ПС и надо отвозить; это реализация биологической функции эндоэкологии - поддержание чистоты межклеточной среды в ПС и организме.

 


Рис.1. Конденсация ФХ и ХС в наружном монослое клеточной мембраны между ацильными цепями ФХ как механизм снижения проницаемости клеточной мембраны.

 

Механизм формирования гиперлипопротеинемии

Согласно единому алгоритму формирования гиперлипопротеинемии (ГЛП) разных фенотипов повышение в плазме крови содержания ЛПНП и ХС-ЛПНП происходит по двум причинам.

1.Мутация апоВ-100-рецептор-нуль формирует гомо-, гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию и ГЛП фенотипаIIа. В крови накапливаются физиологичные, линолевые и линоленовые, лигандные ЛПНП, которые при патологии апоВ-100-рецепторов некому связывать и поглощать. Это повышает содержание ХС-ЛПНП при физиологичном, даже пониженном уровне ТГ. ХС-ЛПНП - это пул спирта ХС, которым этерифицированы ПНЖК в ЛПНП; отношение содержания ХС-ЛПНГТ/ПНЖК-ЛПНП равно 10; содержание эквимольно. Чем выше уровень ХС-ЛПНП, тем больше в крови циркулирует ПНЖК и поли-ЭХС, которые не могут поглотить клетки путем апоВ-100-эндоцитоза. Чем выше содержание ХС-ЛПНП, тем в большей мере выражен дефицит в клетках ПНЖК, активирован атеросклероз и активно формирование атероматоза в интиме.

Прямо содержание ХС-ЛПНП достоверно, эквимольно отражает пул ПНЖК, который в форме поли-ЭХС длительно циркулирует в плазме крови; количество ПНЖК - поли- ЭХС, которое клетки не могут поглотить путем апоВ-100- эндоцитоза. Косвенно концентрацию ХС-ЛПНП отражает дефицит в клетках ПНЖК; активность атеросклероза in vivo; активность атероматоза в интиме артерий эластического типа. Все безлигандные ЛПНП, которые длительно циркулируют в крови, в итоге являются субстратом, который в интиме артерий эластического и смешанного типа формирует атероматозные массы. Это катаболически измененные, укороченные, но все-таки этерифицированные спиртом ХС омега-З-и омега-6-ПНЖК, которые не смогли поглотить клетки путем апоВ-100-эндоцитоза в составе ЛПНП.

 

 

При ГЛП фенотипа IIа, при длительном пребывании в крови, гидролизе оставшегося, физиологичного количества ТГ при действии печеночной ГЛГ, лигандные, линолевые и линоленовые ЛПНП превращаются в малые, плотные постлигандные ЛПНП. При семейной гиперхолестеринемии, реализации биологической функции эндоэкологии и биологических реакций: физиологичной денатурации эндогенных флогогенов активными формами кислорода: опсонизации безлигандных ЛПНП компонентами комплемента; биологической реакции воспаления; реакции трансцитоза опсонизированных, безлигандных ЛПНП через монослой эндотелия — они оказываются в интиме артерий эластического типа. С ранних ступеней филогенеза интима - место сбора и утилизации биологического мусора из пула внутрисосудистой среды. Однако филогенетически ранние, оседлые макрофаги интимы не могут гидролизовать поздние в филогенезе неполярные ПНЖК, этерифицированные спиртом ХС (поли-ЭХС). Это является причиной отложения в интиме ПНЖК в форме поли-ЭХС; они-то и формируют поражения интимы по типу атероматоза.

2. Если при семейной гиперхолестеринемии и ГЛП фенотипа IIа высокие значения ХС-ЛПНП сочетаются с физиологичным содержанием ТГ, то при ГЛП фенотипа IIб, одновременно с повышением содержания ХС-ЛПНП возрастает и содержание ТГ. Редко причиной ГЛП фенотипа IIб является нарушение активности (первичной структуры) печеночной ГЛГ и ее кофактора апоС III; в крови редко накапливаются прелегандные линолевые и линоленовые ЛПНП с высоким содержанием ТГ, и редко формируется такая форма семейной комбинированной ГЛП фенотипаIIб. Увеличение в крови содержания безлигандных ЛПНП, ХС-ЛПНП и повышение содержания ТГ в прелигандных линолевых и линоленовых ЛПНП является причиной поражения интимы по типу атерогромбоэа.

Основа ГЛП фенотипа IIб - нарушение биологической функции трофологии (питания), биологической реакции экзотрофии. Это избыточное содержание в пище пальмитиновой НЖК; большое количество эндогенной пальмитиновой НЖК, которую гепатоциты синтезируют из глюкозы пищи in situ de novo-, усиление синтеза в гепатоцитах пальмитиновых ТГ; увеличение секреции гепатоцитами в кровь пальмитиновых ЛПОНП при снижении содержания олеиновых ЛПОНП. В крови при физиологичном содержании линолевых и линоленовых ЛПНП, если клетки быстро поглощают олеиновые ЛПОНП, остается только высокое содержание пальмитиновых ЛПНП, точнее, прелигандных, пальмитиновых ЛПОНП с гидратированной плотностью, равной ЛПНП. Напомним, что физиологично секреция в кровь суммы пальмитиновые + олеиновые ЛПОНП и линолевые + линоленовые ЛПОНП соотносятся как 100:10.

Постгепариновая ЛПЛ + апоС-II гидролизует пальмитиновые ТГ в ЛПОНП со скоростью во много раз ниже, чем скорость олеиновых ТГ в одноименных ЛПОНП. Чем больше в крови пальмитиновых ЛПОНП, чем медленнее гидролиз ТГ, тем больше безлигандных, пальмитиновых ЛПОНП при липолизе повышают гидратированную плотность до величин ЛПНП; по составу же ЖК они остаются пальмитиновыми ЛПНП. Среди всех ТГ и всех ЛПОНП размеры пальмитиновых ТГ и одноименных ЛПОНП самые малые. При длительной циркуляции в крови и гидролизе большей части ТГ исходно пальмитиновые ЛПОНП превращаются в самые малые, плотные ЛПНП, которые характерны для пациентов с синдромом резистентности к инсулину (ИР). Таким образом, при избытке в пище пальмитиновой НЖК пальмитиновые ЛПОНП, которые не сформировали лиганд и их не поглотили клетки путем апоЕ/В-100-эндоцитоза, превращаются в афизиологичные безлигандные ЛПНП. При избытке в пище пальмитиновой НЖК количество пальмитиновых ЛПНП в крови много больше, чем физиологичных линолевых и линоленовых ЛПНП.

 

 

Действие экзогенного ХС

При экзогенной гиперхолестеринемии у кроликов содержание спирта ХС в монослое ФХ на поверхности всех ЛПОНП становится столь высоким, что ТГ как субстрат гидролиза становится недоступен для действия липаз; биодоступность субстрата для гидролиза становится патологически низкой. Однако в малой мере гидролиз ТГ в первую очередь в олеиновых ЛПОНП происходит. Более вероятно, что и олеиновые ЛПОНП не формируют апоЕ/В-100-лиганд; все ЛП остаются безлигандными ЛПОНП и ЛПНП с высоким содержанием ТГ. При столь выраженном замусоривании межклеточной среды безлигандными ЛПОНП и ЛПНП вся масса эндогенных флогогенов, при активации биологической функции эндоэкологии оказывается в интиме артерий, в месте сбора и утилизации биологического мусора. Поглощая ПНЖК, этерифицированные спиртом ХС, оседлые макрофаги превращаются в пенистые клетки. Однако филогенетически ранние оседлые макрофаги интимы, не могут гидролизовать филогенетически поздние неполярные липиды - поли-ЭХС. Пенистые клетки погибают по типу некроза, формируя далее биологическую реакцию воспаления и поражение интимы артерий по типу атеротромбоза. В интиме формируются богатые ТГ, мягкие, склонные к разрыву бляшки.

Физиологично, что через 4-5 ч постпрандиальной гиперлипидемии в крови остаются только линолевые + линоленовые ЛПНП, при этом БПЭХ, формируя тройной ассоциат ЛПВП + БПЭХ + ЛПНП, обеспечивает переход ПНЖК, этерифицированных спиртом ХС в линолевые и линоленовые ЛПНП. Будучи на треть меньше и более гидрофобными, чем ТГ, ПНЖК, этерифицированные.спиртом ХС (поли-ЭХС) вытесняют ТГ из ассоциации с апоВ-100, инициируют активную конформацию апоВ-100 и выставляют на поверхность ЛПНП апоВ-100-лиганд. Связывая его своими рецепторами, большинство клеток in vivo поглощают линолевые и линоленовые ЛПНП со всеми ПНЖК в форме поли-ЭХС.

При избытке в пище пальмитиновой НЖК, транс-форм МЖК + ННЖК к началу функции БПЭХ и перехода ПНЖК как поли-ЭХС из ЛПВП в ЛПНП в крови доминируют афизиологичные пальмитиновые ЛПНП. В них-то вместо линолевых и линоленовых ЛПНП и переходят ПНЖК. Далее они вместо апоВ-100 рецепторного эндоцитоза оказываются в интиме артерий, пополняя массу атероматозных липидов в бляшках. Действие избытка в пище пальмитиновой НЖК, а также транс-форм МНЖ и ННЖК приводит к блокаде биодоступности для клеток ПНЖК, развитию дефицита в клетках ПНЖК, атеросклероза и атероматоза интимы артерий. Замена в пище олеиновой МЖК на пальмитиновую НЖК вызывает атероматоз интимы артерий не только у кроликов, но и у крыс.

Механизм коррекции гиперлипопротеинемии статинами

Применение статинов пациентами в течение 2 нед приводит к понижению в плазме крови содержания олеиновой МЖК, пальмитиновой ЛЖК, линолевой ННЖК при стабильном сод Гиполипидемическое действие статинов состоит в ингибировании в эндоплазматической сети гепатоцитов синтеза локального пула ХС, который перед выходом в гидрофильную межклеточную среды всех ЛПОНП гидрофобную массу ТГ покрывает полярным монослоем из ФХ и ХС. И чем меньше в монослое ХС, тем параметры гидролиза пальмитиновых и олеиновых ЛПОНП становятся более высокими.

 

 


Последовательность действия статинов следующая:
1.блокада синтеза ХС в гепатоцитах и понижение в плазме крови содержания неэтерифицированного ХС в полярном монослое ЛПОНП;
2.активация гидролиза ТГ в пальмитиновых и олеиновых ЛПОНП, формирование лигандных ЛПОНП и поглощение их инсулинзависимыми клетками путем апоЕ/ В-100-эндоцитоза;
3. активация гидролиза ТГ в линолевых и линоленовых ЛПОНП, формирование лигандных ЛПНП и поглощение их клетками путем апоВ-100-эндоцитоза;
4.понижение содержания в крови ПНЖК, этерифицированных спиртом ХС, поли-ЭХС: то, что мы называем ХС-ЛПНП (рис. 2).

 

£ - Молекулы триацилглицеролов

Рис 2. Схема взаимодействия центра постгепариновой ЛПЛ + апоС-П с гидрофобными ТГ в ЛПОНП и наличие между ними монослоя полярных ФХ с разным содержанием конденсированного спирта ХС.

Особенности транспортной функции ХС в переносе в межклеточной среде НЖК + МЖК + ННЖК и ПНЖК состоит в том, что первые три ХС упаковывает вместе, заворачивая ad mass в монослой все ЖК в форме ТГ, в ЛПОНП. В отличие от этого каждую ПНЖК спирт ХС упаковывает в ЛПВП в неполярную форму поли-ЭХС отдельно. Поэтому сколько плазма крови содержит неэтерифицированного ХС, столько его использовано при упаковке и переносе НЖК + МЖК + ННЖК; величина ХС-ЛПНП - количество спирта ХС, которое пошло на упаковку ПНЖК в ЛПНП. Поэтому ХС-ЛПНП – это количество ПНЖК, которое еще (уже) не поглотили клетки. И чем меньше ХС-ЛПНП, тем большее количество ПНЖК статины помогли клеткам поглотить. Поэтому плейотропное действие статинов - это биологическое действие ПНЖК, поглотить которые клеткам помогли статины. И это позитивное действие статины проявляют при всех заболеваниях, восстанавливая физиологичную биодоступность для клеток ПНЖК. Позитивное действие статины действительно проявляют.

Фармакогеномика статинов

Фармакогеномика — раздел фармакологии, которая выявляет индивидуальные, генетические особенности пациента и его реакцию на действие лекарственного препарата. Фармакогеномика связывает экспрессию гена с эффективностью и токсичностью препарата в целях отработки способов оптимизации терапии. Фармкогеномика учитывает фенотипы пациентов с целью обеспечения максимальной эффективности при минимальном побочном действии. Фармакокинетика статинов включает параметры всасывания их энтероцитами , окисления, распределения между разными тканями и выведения с желчью. Эти процессы определяют параметры циркуляции статинов, содержание их в разных тканях и фармакологическую активность. In virto показано, что замена в транспортном белке SLCOIBI галотипа *5 на галотип *15 определяет понижение поглощения гепатоцитами статинов; это относится к аторвастатину и правастатину. Различия действия статинов могут зависеть и от переноса их через мембрану иными транспортерами печени, как и физико-химическими свойствами самих статинов. Полагают, что низкая активность галотипов *5 и *15 выше приведенного транспортера может быть причиной статининдуцированной миопатии.

 

 

Статины в силу химического строения и оптимальных физико-химических свойств ингибируют синтез в гепатоцитах малого пула спирта ХС, который определяет физико-химические свойства полярного монослоя липидов в ЛПОНП. Это активирует гидролиз ТГ в ЛПОНП, физиологично изменяет конформацию апоВ-100, нормализует апоВ-ЮО-эндоцитоз ЛПНП и поглощение клетками всех поступивших с пищей ПНЖК, на что указывает понижение в плазме крови содержания ХС-ЛПНП. Именно физиологичное, структурное (аннулярные ФЛ) и регуляторное действие ПНЖК (биологически активные эйкозаноиды), особенно со-З-ПНЖК, плейотропное, корригирующее метаболизм действие статинов и составляет основу широкого позитивного применения их в клинике.

Статины нормализуют, повышают биодоступность для клеток ПНЖК пищи, однако простое повышение содержания в пище ПНЖК не всегда и не во всех климатических зонах, по данным многих кооперативных протоколов, оказывается реально эффективным. Высокая степень распространения в популяции сердечно-сосудистой патологии, высокий уровень летальности от инфаркта миокарда и нарушения кровообращения головного мозга есть не что иное, как обусловленный общей биологией процесс вымирания большей части особей популяции в процессе приспособления к действию неблагоприятных условий внешней среды.

Сердечно-сосудистая система и питание

Эволюция Homo sapiens продолжается, и человек безусловно приспособится к питанию типа fast food; для этого потребуются какие-то 50-60 тыс. лет; и все это время летальность от инфаркта миокарда и инсульта останется высокой. Но лучше воспользоваться основным преимуществом человека в животном мире, последней в филогенезе биологической функцией интеллекта, и понять, что афизиологичное воздействие внешней среды на процессы метаболизма в популяции Homo sapiens не могут быть устранены приемом медикаментов; необходимо устранить афизиологичное воздействие факторов внешней среды. Результаты исследований последних 10 лет убедили нас в том, что основным фактором внешней среды, который блокирует in vivo биодоступность для клеток ПНЖК, является нарушение биологической функции трофологии (питания), биологической реакции экзотрофии (внешнего питания) - афизиологично высокое содержание в пище НЖК, главным образом пальмитиновой НЖК.

 

 

Для того чтобы снизить в популяции Homo sapiens частоту патологии сердечно-сосудистой системы, ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда и инсульта, необходимо эффективно понизить в пище в популяции содержание НЖК, в первую очередь пальмитиновой НЖК, пальмитолеиновой МЖК, транс-форм МЖК и ННЖК до физиологичных величин и в такой же мере у миллионов пациентов увеличить в пище содержание ПНЖК.

 

Источник: по материалам журнала «Клиническая лабораторная диагностика» №4, 2015

 


 


 


 

Чтобы оставить комментарий, Вам необходимо авторизоваться (либо зарегистрироваться)

Комментарии

  • Комментариев пока нет